普伐他汀的多效性研究進展

劉海霞，李全斌

0 引言

HMG-CoA還原酶是各種因素對膽固醇合成的調節點,也是膽固醇生物合成初期階段的關鍵酶[1]。普伐他汀(Pravastatin,PV)是美伐他汀的活性代謝物,能可逆地抑制HMG-CoA還原酶的活性,是HMG-CoA還原酶強力和高度專一性的競爭性抑制藥。該藥既可降低膽固醇,還因其抑制甲羥戊酸途徑,從而影響細胞內信號轉導等而產生多效性作用。本文將近年來國內外有關PV多效性的研究作簡要綜述。

1 用于糖代謝性疾病的治療

Araki等[2]的實驗結果表明,PV可預防飲食誘導的肥胖癥和糖尿病小鼠,這種作用可能通過增加氧耗和減少呼吸商(RQ)所介導,這些結果為PV治療代謝綜合征(MS)提供了實驗依據；PV可明顯改善糖耐量受損(IGT)合并MS患者的胰島素抵抗,顯著降低抵抗素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素6(IL-6)的濃度,改善血管炎癥反應[3]。

Baker等[4]對他汀類藥物16項試驗進行薈萃分析,并分別用不同的方法來評估胰島素敏感性,如正常血糖鉗夾、微小模型、空腹靜脈葡萄糖耐量試驗、胰島素抑制試驗、定量胰島素敏感性檢測指數、穩態模型評估(HOMA)或松田指數等,其中,PV對胰島素敏感性明顯改善；Koh等[5]薈萃分析了24個他汀類藥物試驗中糖尿病患者和非糖尿病患者胰島素敏感性以及相關因素(如脂聯素)的改變。與Baker分析的結果類似,Koh的薈萃分析包含了PV相關試驗,結果顯示，PV增加冠心病患者和IGT患者的胰島素敏感性和脂聯素分泌,甚至對高膽固醇血癥無癥狀患者也有相同作用[6]。

有研究顯示,PV和奧美沙坦的聯合用藥有助于組織對葡萄糖的攝取,改善葡萄糖耐受性,這種效應可能是通過抑制氧化應激,增加胰島素的敏感性介導的[7]。

2 保護腎臟

他汀類藥物具有獨立于調脂作用以外的保護腎臟作用,對腎血管床有良好的血流動力學效應,能對腎組織直接產生抗炎、抗氧化作用,改善內皮依賴性血管舒張作用，從而增加腎臟的血流量[8]；PV可改善腎功能和結構,這一作用可能是通過抑制腎髓質內皮素-1(ET-1)的表達來實現[9],而ET-1參與了腎損害的發病機制,腎內皮素系統在醋酸去氧皮質酮誘導的高血壓大鼠腎功能和結構的改變中發揮重要作用。

PV預先給藥可預防順鉑誘導的腎毒性,表現出顯著的保護作用,實驗結果顯示[10]：血清肌酐(CRE)和尿素氮(BUN)下降,并改善順鉑引起的腎臟的病理損傷,PV的這種作用可能通過抑制氧化和亞硝化應激產生的保護作用；造影劑腎病(CIN)會增加心血管疾病的發病率和死亡率,PV可以預防CIN患者的腎功能不全,這一作用優于辛伐他汀的防治效果[11-12],但最佳的他汀類藥物種類和劑量都尚未可知。

PV能夠顯著下調高糖培養腎小球系膜細胞P38促分裂原活化蛋白激酶信號通路的活化[13],進而減少胞外基質合成,達到對糖尿病腎病的治療作用,這種機制也參與了順鉑致腎臟病理損傷的保護過程。

3 治療女性復發性流產和胎兒宮內發育遲緩

抗磷脂抗體綜合征(APS)的孕婦出現的流產歸因于胎盤血管血栓形成。然而,實驗表明,炎癥在胎兒傷害中起著重要的作用,在用抗磷脂抗體處理的小鼠所介導的炎癥和胎兒損傷中,組織因子(TF)是凝血級聯的主要細胞活化劑；此外,嗜中性粒細胞表達蛋白酶激活受體-2(PAR-2)在抗磷脂抗體誘導的胎兒損傷的發病機制中起重要作用。TF通過PAR-2介導的信號激活中性粒細胞和胎兒流產的抗磷脂綜合征,PV通過下調TF和中性粒細胞PAR-2的表達,從而防止流產[14]。流產和胎兒宮內發育遲緩(IUGR)是嚴重的妊娠并發癥,胎盤和胎兒損傷的原因和介質的機制不明。Redecha等采用與人類習慣性流產和胎兒生長受限的特征一致的反復自然流產(DBA/2-mated CBA/J小鼠)的小鼠模型,結果顯示,PV能改善胎盤血流量,防止胎盤氧化應激,這種作用在單核細胞和滋養層細胞通過下調TF的表達,防止胎盤損傷和保護懷孕的DBA/2-mated CBA/J小鼠來實現[15]。研究表明：TF是在胎兒死亡和生長受限的重要介質,而他汀類藥物可能治療女性復發性流產和胎兒宮內發育遲緩。

APS與復發性流產和晚期妊娠并發癥(如先兆子癇)相關,但Odiari等體外研究結果表明：PV可能無法有效地預防妊娠并發癥,APS體內發病機制可能更復雜,還需要更多的研究,以確定PV對人類APS所致妊娠并發癥的影響[16]。

4 先兆子癇

先兆子癇是妊高癥的特殊表現,盡管目前可選擇的治療方法有限,最近的研究表明,PV可改善血管血流分布,降低先兆子癇血壓[17],這種作用與PV減弱氧化應激,降低因胎盤缺血引起的高血壓的平均動脈壓(MAP)有關,但可能對孕期循環血管存在負面影響,這種影響還有待于進一步研究。

他汀類藥物發揮對心血管系統的多效性作用,部分是通過增加NO的生物利用度來完成的,PV可在體內外激活 AMP活化蛋白激酶(AMPK),磷酸化導致eNOS活化[18]。

5 其他

PV可以降低復發性尿路感染的發生[19]；作為輔助治療利什曼病的藥物,PV具有強大的免疫調節作用和低毒性[20]；可防止或減少輻射引起的皮膚損傷[21]。小鼠熱板試驗結果顯示，PV有鎮痛作用[22],鎮痛作用有氮能系統參與,阿片系統也部分參與；對汞誘導的細胞損傷有保護作用[23]；冠狀動脈搭橋術前應用PV治療，可減少術后房顫的發生[24]；防止小鼠耳蝸噪聲性聽力損傷[25]；神經保護作用[26-27],可能有助于降低認知功能障礙和AD患者的腦損傷,改善大鼠顱腦損傷后血液流變學參數。

綜上所述,PV作用的多效性是多方面的,其多效性在臨床上的應用有限,大多處于動物實驗階段,在患者體內的藥理學作用有待于進一步研究,隨著實驗研究的深入和臨床數據的搜集整理,PV多效性機制的逐漸闡明,其具有很好的臨床應用前景。

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