藥物相關性長QT間期綜合征的研究進展

程 敏，安洪亮，孫厚婷，時友忠

0 引言

長QT間期綜合征(Long QT syndrome,LQTS)是一種心室復極時程延長、不均一性增大即心室復極離散度增加的疾病。在臨床工作中比LQTS更常見，且具有潛在的致命性，是QT延長和尖端扭轉型室性心動過速(Torsade de pointes,TdP)[1]。

2010年，中華醫學會心血管病分會心律失常組提出了《獲得性長QT間期綜合征的防治建議》；2013年GLP提出《藥物QT間期延長潛在作用研究非臨床研究技術指導原則》(起草稿)。筆者就近年來對LQTS的臨床特征、機制及影響因素、藥物相關性LQTS以及臨床對其防治的國內外研究進展作一綜述。

1 長QT間期綜合征的臨床表現

LQTS在心電圖上表現為QT間期延長、T波和/或U波異常，早搏后的代償間歇及心率減慢時易于發生TdP，可蛻變為心室顫動，導致反復的暈厥、癲疒間樣發作和猝死。AHA/ACC 2010年發表院內獲得性LQTS防治建議中推薦:QTc(矯正QT間期)正常值男性為470 ms，女性為480 ms；不論女性或男性，QTc>500 ms屬明顯的異常；傳統標準為QTc>440 ms，但實際10%～20%的人超出這個范圍；故建議暫采用AHA/ACC推薦的QTc異常延長的標準[2]。

藥物引起LQTS臨床較常見，多數發生在用藥初期且呈劑量依賴性或靜脈給藥高血藥濃度時(如Ⅲ類抗心律失常藥：索他洛爾、胺碘酮、多非利特、伊布利特；大環內酯類抗菌藥物：紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素)[3]；少數在低劑量就可引起QT間期延長甚至TdP(如Ia類抗心律失常藥物奎尼丁，血漿濃度低于治療量就可能發生低鉀血癥、心動過緩，測量QT間期常不能預測TdP的發生)，即使無危險因素的健康人群，也存在類似危險[4]。

2 藥物相關性LQTS的機制

藥物誘發TdP的發病機制主要是藥物阻滯HerG基因編碼的K+通道，引起外向鉀電流的減少，導致心肌復極延長；還有其他較為復雜的機制：例如胺碘酮阻斷Ca2+、Na+通道，從而抑制了早期后除極的產生。這些機制尚不完全清楚，任何可引起心肌復極延長和離散度增加的因素均可導致QT間期的延長和TdP的發生[5-7]。

可引起QT間期延長的藥物相互作用主要包括兩類：①藥效協同：兩種或多種藥物均可引起TdP，不同藥物由于疊加作用而引起藥效學相互作用，從而進一步延遲心肌細胞的復極過程。最常見于長期使用抗心律失常藥、抗精神病藥或抗抑郁藥患者，因某種疾病短期需加用其他藥物(例如精神病患者加用氟哌啶醇和/或因細菌感染加用紅霉素等)，此時，心律失常發生的可能性會增加；②藥代干擾：某些藥物干擾了可直接導致QT間期延長藥物的肝臟代謝，增加其血漿藥物濃度，進而增強藥效學相互作用。藥物代謝主要途徑之一是通過肝臟細胞色素氧化酶系統細胞色素P450進行藥物代謝，其中CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19及CYP1A2為可能相關的肝臟藥物代謝關鍵酶。延長QT間期的藥物如與抑制肝臟CYP同工酶的藥物(如抗真菌藥、某些抗心律失常藥、5-羥色胺再攝取抑制劑、抗逆轉錄病毒藥、大環內酯類和喹諾酮類抗菌藥物、非二氫吡啶類鈣拮抗劑等)合用，由于后者可影響前者的代謝，使其血藥濃度升高，因此，可能增加QT間期延長和TdP的發生率[8]。

3 LQTS以及TdP發生的影響因素

易發生LQTS以及TdP的主要影響因素：①性別，女性比男性更易發生。②年齡，年齡>65歲的更易發生。③心電或心組織學異常，包括快速或緩慢型心律失常、高血壓、冠心病、心力衰竭、肥厚或擴張型心肌病、二尖瓣脫垂等均可致復極異常。④代謝性異常及全身系統疾病：包括電解質紊亂(低血鉀、鎂、鈣)、糖尿病和糖耐量異常、結締組織病、腎功能衰竭、酒精中毒、神經性厭食、蛋白飲食、嗜鉻細胞瘤和HIV等。⑤神經系統疾病，包括腦血管意外、腦炎、外傷性腦損傷、蛛網膜下腔出血等。⑥潛在的基因異常者也會對可引起QT間期延長的藥物遺傳易感。目前發現與QT間期延長相關的有HERG基因、KCNQ1基因、KCNJ2、KCNE1基因D85N、T8A突變、SCN5A基因L1825P突變、CACNA1C等[9-12]。⑦藥物的聯合使用，包括抗心律失常藥、抗真菌藥、抗組胺藥、抗菌藥物、胃腸動力藥、抗精神病藥、有機磷類殺蟲劑、三環類抗抑郁藥、利尿劑、HIV蛋白酶抑制劑、揮發性的麻醉劑(七氟醚、異氟烷)、化療藥(蒽環類抗生素、安吖啶)等。⑧其他因素：急性體重下降、慢性砷中毒、食物(葡萄柚汁、綠茶)、戒酒綜合征、頸淋巴結清掃術等。

4 可引起長QT間期綜合征的藥物

可引起QT間期延長和可能誘發TdP的藥物[13-14]見表1。

表1 可引起QT間期延長和可能誘發TdP的藥物

聯合應用致QT間期延長的藥物將使TdP發生風險增加。Tay等[15]比較了法莫替丁/苯海拉明、法莫替丁/昂丹司瓊、氧氟沙星/昂丹司瓊、環丙沙星/昂丹司瓊、苯海拉明/昂丹司瓊、左氧沙星/環丙沙星、阿奇霉素/環丙沙星、氟哌利多/苯海拉明、阿奇霉素/左氧沙星、阿奇霉素/昂丹司瓊聯合應用時TdP的發生率，分別為10.3%、5.2%、4.9%、3.9%、3.4%、3.0%、2.7%、2.3%、2.0%、2.0%。

Zeuli等[16]研究了血液科患者使用氟喹諾酮聯合唑類藥物對QT間期的影響，發現低血鉀和射血分數低于55%是QT間期有顯著變化的危險因素，而女性比男性更有易感性。研究中有潛在延長QT和/或引起扭轉性室速的高危人群大多數是聯合使用抗抑郁藥、抗精神病藥和止吐藥。聯合使用左氧氟沙星、氟康唑與QT間期增加有統計學相關性，平均增加9.5 ms，95%CI為2.2～16.9 ms；而左氧氟沙星/伏立康唑、左氧氟沙星氟康唑對QT間期延長也有一定影響。采用單因素風險分析發現，藥物劑量與QT間期臨床上的顯著改變有統計學相關性。

Armahizer等[17]考察了ICU科室藥物相互作用對QT間期延長的影響，187名患者(占總患者數的37%)有QT間期延長；其中43%的患者共發生133例次時間相關的藥效學與藥動學相互作用；47%的患者共發生179例次時間相關的藥效學與藥動學相互作用。最常見的相關藥物是昂丹司瓊、胺碘酮、甲硝唑和氟哌啶醇。其研究表明，藥物相互作用可能是ICU中QT延長的顯著原因。

Beitland等[18]對截至2013年5月15日前文獻報道的ICU科室使用藥物致LQTS和致命性心律失常的文獻進行了分析，結果表明：QT間期延長是相當普遍的，對ICU患者以及其他患者可能產生不利影響；臨床醫生應確定患者的危險和避免特定藥物，尤其對于低鉀血癥和低鎂血癥患者，治療中連續心電圖監測十分必要。在對ICU患者連續的前瞻性QT監測研究中發現，24%的患者有QT間期延長(定義為QT間期>500 ms，時間≥15 min)。昂丹司瓊、甲硝唑、氟哌啶醇、紅霉素和胺碘酮這5種藥物對于有慢性病或急性危險性因素的患者更易誘發TdP心律失常。

5 臨床對LQTS及TdP的防治

TdP在多數情況下發作時間很短，且可自行終止。但如果發作時間太長就會引起血流動力學改變，這時就需要立即轉復。臨床治療上：①避免高血藥濃度，控制給藥的劑量與速度，對于懷疑藥物性長QT者，停用相關藥物或使用替代藥品，及時糾正低鉀、低鎂、心動過緩、心衰、心肌缺血、肝腎疾患等危險因素。靜脈注射硫酸鎂——首劑量給予2 g鎂劑在2～3 min內靜脈推注完，隨后以2～4 mg/min的速度持續補充鎂劑；低血鉀患者補鉀，保持血鉀濃度為4.5～5.0 mmol/L，并維持血容量和電解質的平衡。②治療前后必須監測QT/QTc、ECG。持續靜脈滴注異丙腎上腺素以維持心率≥90 次/min或以90～110次/min的頻率安裝臨時起搏對于預防TdP復發也非常有效。③對于冠心病、心肌肥厚、心衰等器質性心臟病的患者，應按指南接受正規治療，改善心肌缺血與重構。除非有禁忌證，所有患者應常規使用ACEI、ARB類藥物治療；使用β受體阻滯劑也可以改善心臟結構，促進電重構，降低心臟復極的離散度，提高室顫閾值和血清鉀水平，防止交感神經過度興奮。④對于長時間心動過速引起的QT延長，首要的是去除病因，不論是室上性心動過速或室速，首選射頻導管消融術[19-20]。

6 結語

加強藥物臨床前實驗研究、完善心血管事件的風險研究是降低藥品上市后心血管事件風險的前提保障。對于已上市藥品做好臨床跟蹤、強化ADR報告制度；尤其要深化臨床藥師對藥物心臟安全性的全面了解，加強臨床藥師對醫囑中有引起LQTS、TdP藥物處方的審核，并進行細致的風險效益評估。在藥物使用過程中，臨床藥師要密切觀察患者臨床心血管方面的情況，加強監測，并及時與醫護人員溝通，這也是保障藥品療效與安全、促進臨床合理用藥、降低藥物不良反應的關鍵環節。

參考文獻：

[1] Zareba W.Drug induced QT prolongation[J].Cardiol J,2007,14(6):523-533.

[2] 中華醫學會心血管病學分會心律失常組,中華心血管病雜志編輯委員會,中國心臟起搏與心電生理雜志編輯委員會.獲得性長QT間期綜合征的防治建議[J].中華心血管病雜志,2010,38(11):961-969.

[3] 張曉星,張黎明,鄭青敏,等.胺碘酮注射液對住院患者QTc間期的影響程度及安全性評價[J].中國藥物警戒,2013,10(3):136-139.

[4] 佘飛,李海燕.藥物心臟安全性評估與全面QT/QTc研究[J].中國臨床藥理學雜志,2011,3(137):232-235.

[5] 周翠翠.王鴻.QT間期延長的臨床研究進展[J].醫學綜述,2011,17(15):2313-2315.

[6] Armahizer MJ,Seybert AL,Smithburger PL,et al.Drug-drug interactions contributing to QT prolongation in cardiac intensive care units[J].Journal of Critical Care,2013，(28):243-249.

[7] 王軍奎,于忠祥,崔長琮.藥物致尖端扭轉型室性心動過速的發生機制[J].南方醫科大學學報,2013,33(7):1093-1096.

[8] 趙永紅,沈德莉.加強可引起QT間期延長和尖端扭轉型室速藥物的處方審核[J].世界臨床藥物,2013,34(5):316-319.

[9] K??b S,Crawford DC,Sinner MF,et al.A large candidate gene survey identifies the KCNE1 D85N polymorphism as a possible modulator of drug-induced torsades de pointes[J].Circ Cardiovasc Genet,2012,5(1):91-99.

[10]Giudicessi JR,Ackerman MJ.Genotype-and phenotype-guided management of congenital long QT syndrome[J].Curr Probl Cardiol,2013,38(10):417-455.

[11]張莉,李翠蘭,胡大一,等.長QT綜合征(一)[J].心血管病學進展,2010,31(3):340-348.

[12]張莉,李翠蘭,胡大一,等.長QT綜合征(二)[J].心血管病學進展,2010,31(4):505-511.

[13]Shah RR.Drug-induced QT interval prolongation:does ethnicity of the thorough QT study population matter[J].Br J Clin Pharmacol,2013,75(2):347-358.

[14]孫業欣,呂凱,劉明亮.與抗感染藥物治療相關的QT間期延長及臨床策略[J].國外醫藥：抗生素分冊,2011,32(3):129-134.

[15]Tay KY,Ewald MB,Bourgeois FT.Use of QT-prolonging medications in US emergency departments,1995-2009[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf,2014,23(1):9-17.

[16]Zeuli JD,Wilson JW,Estes LL.Effect of combined fluoroquinolone and azole use on QT prolongation in hematology patients[J].Antimicrob Agents Chemother,2013,57(3):1121-1127.

[17]Armahizer MJ,Seybert AL,Smithburger PL,et al.Drug-drug interactions contributing to QT prolongation in cardiac intensive care units[J].J Crit Care,2013,28(3):243-249.

[18]Beitland S,Platou ES,Sunde K.Drug-induced long QT syndrome and fatal arrhythmias in the intensive care unit[J].Acta Anaesthesiologica Scandinavica Foundation,2014(58):266-272.

[19]王鑾,盧實春,王孟龍,等.QT間期延長與肝移植術后近期心律失常的關系[J].中國醫藥導報,2012,9(22):10-12.

[20]Moskovitz JB,Hayes BD,Martinez JP,et al.Electrocardiographic implications of the prolonged QT interval[J].The American Journal of Emergency Medicine,2013,31(5):866-871.