兒童過量服用磷酸氯喹/磷酸伯氨喹的毒性特征分析

胡克章，唐 靜，馮朝林，楊 俐，王新明

0 引言

氯喹和伯氨喹為常用的抗瘧疾藥物。根據衛生部2009年印發的《抗瘧藥使用原則和用藥方案修訂稿》[(衛辦疾控發(2009)106號)]，推薦氯喹加用伯氨喹用于間日瘧的治療，既能控制瘧疾發作時的癥狀，又能控制瘧疾的復發與傳播，療效確切。但聯用兩藥時是否有不良反應，沒有文獻報道。兒童過量服用氯喹和伯氨喹后出現的毒性特征，如臨床癥狀、肝功能、腎功能、心功能的損害情況更是無從考證。2010年7月，四川省內江市東興區在瘧疾防治過程中，使用磷酸氯喹/磷酸伯氨喹的組合包裝片，導致藥品群體不良事件的發生，有60.8%的成年人用藥后出現藥品不良反應[1]，另有40例兒童因過量服藥[2]，39例出現了嚴重的毒性反應，1例院外死亡，毒性反應發生率為100%。本文對我院收治的39例過量服用磷酸氯喹/磷酸伯氨喹的兒童病歷進行分析，探討毒性反應特征，為臨床合理用藥及毒性防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 39份病歷中男23例，占57.89%，女16例，占42.11%。1～5歲19例，占48.72%；6～10歲12例，占30.77%；11～14歲8例，占20.51%。根據藥品說明書推薦，磷酸氯喹片的小兒用量為10 mg/kg(以氯喹計算)。磷酸伯氨喹片的小兒用量為0.39 mg/kg(以伯氨喹計算)。磷酸氯喹片(規格：0.25 g，白色，相當于氯喹0.16 g，批號：100102)，磷酸伯氨喹片(規格：13.2 mg，棕紅色，相當于伯氨喹7.5 mg，批號：100101，上海中西制藥有限公司)。39例兒童的平均體重為21.21 kg，按照說明書推薦氯喹的劑量應為212.10 mg，而實際用量為380.49 mg(以氯喹計算)；伯氨喹的推薦劑量應為8.27 mg，而實際用量為19.48 mg(以伯氨喹計算)，均超過藥品說明書推薦劑量。

1.2 方法 分析兒童服用磷酸氯喹/磷酸伯氨喹后出現毒性反應的時間；毒性反應累及系統以及其主要臨床表現；中毒后血常規、大小便常規、凝血常規、肝功能、腎功能、血糖、血脂、心電圖等檢測指標的變化情況。

1.3 統計學方法 采用Excel 2003對百分率進行統計計算。

2 結果

2.1 毒性反應出現的時間 39名兒童服用磷酸氯喹/磷酸伯氨喹后出現毒性反應的時間平均為3.9 h，最快服用藥物后1 h出現毒性反應，最慢為用藥后10 h發生毒性反應。

2.2 毒性反應累及系統及主要臨床癥狀 經對病歷進行統計分析后發現，毒性反應累及神經系統、消化系統、心血管系統，神經系統的毒性反應發生率最高，為76.92%(30/39)，主要表現為頭痛、頭暈、嗜睡等。另外，消化系統、循環系統的毒性反應發生率也高達74.36%(29/39)和53.85%(21/39)，主要表現為腹痛、腹瀉、心悸、心律失常等。

2.3 藥物對人體生理指標的影響 經對所有患兒入院后的檢查指標進行統計分析后發現，所有病例的大便常規、小便常規無異常，但血常規、肝功能、腎功能、心電圖等檢查指標有異常變化，百分率分別為100%、23.08%、17.95%、66.67%。其中血常規指標變化表現為血小板升高，血紅蛋白降低，紅細胞降低等。肝功能變化主要表現為堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、谷草轉氨酶升高。腎功能變化主要表現為肌酐、尿素氮、尿酸值降低。有66.67%的病例出現心電圖的改變，臨床表現為竇性心動過速、竇性心律不齊。具體情況見表1。

表1 人體生理指標檢查結果異常情況(n=39，例)

2.4 毒性反應的救治 患兒入院后給予常規的催吐、洗胃，以減少藥物的吸收。考慮到氯喹、伯氨喹為堿性藥物，酸化尿液可以加快藥物排泄，給予維生素C注射液1.0 g，靜脈滴注，1次/d。有23例兒童入院時除了有藥物毒性反應癥狀外，還伴有急性呼吸道感染癥狀，百分率為58.97%，給予對癥治療。所有患兒經治療后全部康復出院，住院天數平均為9.5 d，最短8 d，最長11 d。

3 討論

氯喹的一般不良反應為頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛等，嚴重的不良反應可損害眼睛、心臟等器官。如氯喹對眼睛的損害主要表現為視網膜的毒性，屬于不可逆性病變，甚至在停藥后仍可持續發展，嚴重者可致盲[2]；氯喹對心臟的毒性可導致嚴重心律失常，充血性心力衰竭等[3]。伯氨喹的一般不良反應為疲倦、頭暈、惡心、嘔吐、腹痛等，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者可發生急性溶血反應[4]。本文研究后發現，兒童過量服用磷酸氯喹/磷酸伯氨喹片后，出現毒性反應的時間約為3.9 h，毒性反應發生率高，毒性反應嚴重，累及人體消化、神經、循環多個系統。有一例兒童用藥后出現視物模糊的眼部病變。另外，有58.97%的中毒兒童出現了上呼吸道感染癥狀，這可能與氯喹的免疫抑制作用有關[5]。在人體生理指標影響方面，中毒后患者的血常規、心電圖、肝功能、腎功能等檢測指標有異常改變，尤其是血常規指標和心電圖。由于兒童過量使用磷酸氯喹/磷酸伯氨喹片時毒性反應發生率高、毒性嚴重(可導致死亡)，因此，用藥過程中應嚴格掌握適應癥，控制劑量，并做好血常規、肝功、腎功、心電圖等的監測，出現毒性反應后應到醫院救治，及時催吐、洗胃，可減少藥物的吸收，補液和酸化尿液可以減少氯喹和伯氨喹在腎小管的重吸收，加速藥物從腎臟的排泄，通過積極的治療，有利于毒性反應癥狀的消除和身體的康復。

參考文獻：

[1] 胡克章,唐靜,何本考,等.氯喹聯用伯氨喹的不良反應分析[J].解放軍藥學學報,2011,27(6):564.

[2] 馬曉昀,何琳萍.氯喹毒性視網膜病變二例[J].中華眼科雜志,2010,46(5):463-465.

[3] 張秦,趙巖.氯喹治療系統性紅斑狼瘡致心律失常一例[J].中華內科雜志,2009,48(1):61.

[4] 孫曉東,王劍,魏春,等.氯喹伍用伯氨喹治療間日瘧引起急性溶血反應1例[J].中國寄生蟲學與寄生蟲病雜志,2012,30(3):195.

[5] 范玉峰.曲安奈德聯合磷酸氯喹治療口腔扁平苔蘚的療效和安全性觀察[J].中國藥物評價,2012,29(5):330-331.