培哚普利對慢性心力衰竭患者血漿偶聯因子6表達變化的影響

章海燕，龍明智

0 引言

線粒體偶聯因子6(CF6)是線粒體ATP合酶的亞基，其生物學效應是參與質子傳遞、能量轉導和ATP生成過程。近年發現，CF6密集分布于血管內皮細胞膜表面并分泌進入血液，抑制前列環素(PGI2)及一氧化氮(NO)的合成或釋放，以循環激素樣方式發揮收縮血管、升高血壓等廣泛生物學效應[1]。原發性高血壓、終末期腎病大血管并發癥、冠心病及急性心肌梗死患者血漿CF6含量大幅增加，提示其在以內皮功能紊亂為核心的心血管疾病中可能起重要作用。慢性心力衰竭患者早期即存在嚴重的內皮細胞損傷及功能紊亂，筆者在前期試驗中發現，CF6在慢性心力衰竭患者血漿中水平明顯增高[2-4]。本研究旨在觀察慢性心衰患者應用指南規定的標準化治療后，其血漿CF6及PGI2水平的變化情況，以期為ACEI應用于心衰患者提供更多的臨床理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2010年12月至2013年6月入住本院心內科的慢性心力衰竭患者60例，男32例，女28例，平均年齡(69.77±13.35)歲。NYHA分級Ⅰ級10例，Ⅱ級19例，Ⅲ級20例，Ⅳ級11例。所有患者入院后常規進行查體、心電圖、超聲心動圖、血脂、血糖、肝腎功能等檢查。有酮癥酸中毒、急性感染、嚴重肝腎疾病、惡性腫瘤、擴張性心肌病、肥厚性心肌病所致心力衰竭病例被排除在外。另選擇同期門診健康體格檢查者20例，繼往無任何心血管疾病及其他特殊疾病，男12例，女8例，平均年齡(68.13±9.02)歲。

1.2 標本收集 將健康對照組設為A組，同時將慢性心衰患者分為B、C、D 3組:B組20例(男10例，女10例)，因既往使用ACEI或ARB出現干咳或低血壓等不良反應無法繼續采用ACEI治療的患者；C組20例(男12例，女8例)，在傳統心衰治療的基礎上加用培哚普利2 mg；D組20例(男9例，女11例)，為傳統治療加用培哚普利4 mg。所有患者分別在入院即刻及第5、10、14天，抽取肘靜脈血2 mL加入到含10%乙二胺四乙酸(EDTA)2 mg的抗凝管中，并加入抑肽酶1 000 kU，4 ℃離心(3 000 r/min)15 min。取血漿于-70℃條件下保存備用。

1.3 指標測定 CF6藥盒為美國Pheonix pharmaceutical Inc生產提供，PGI藥盒由解放軍總醫院科技開發放免技術所提供。樣品操作程序嚴格按藥盒說明進行。CF6多克隆抗體與人CF6交叉反應性為100%。與大鼠、小鼠CF6交叉反應性分別為1%、2%，與人內皮素-1、血管緊張素Ⅱ、C-型利鈉利尿肽-22等均無交叉反應。CF6放免的敏感性為ED50∶1～270 pg/mL，樣本酸化后按說明書進行測定。

2 結果

2.1 四組患者基本資料比較 四組患者年齡、性別、血壓、血糖、三酰甘油(TG)等比較差異無統計學意義(P>0.05)。慢性心衰各組的總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)明顯高于A組，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)明顯低于A組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 四組患者基本資科比較

2.2 慢性心衰組與健康對照組入院即刻血漿CF6及PGI2水平比較 在入院即刻和體檢當日抽取慢性心衰患者和健康對照者血液，進行CF6及PGI2水平的測定。與健康對照組相比，慢性心衰組CF6水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.01)；PGI2水平低于健康對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.3 慢性心衰各組入院期間CF6及PGI2動態變化情況 慢性心衰各組經治療后，血清CF6水平逐漸下降，而PGI2水平隨之逐漸上升。B、C、D組CF6水平分別在入院第14、10、5天較入院時出現明顯下降，PGI2在同一時間點出現明顯上升趨勢。且隨著培哚普利劑量的增加，其下降或上升趨勢更為明顯。見表3。

表2 兩組入院即刻血漿CF6及前列環素(PGI2)的水平測定結果(pg/mL)

表3 慢性心衰各組入院期間CF6及PGI2動態變化水平(pg/mL)

3 討論

CF6是線粒體ATP合酶柄區的一個亞單位，是基本的能量轉導物質，又是一種血管活性物質[5]。體內各種組織中均有CF6分布，以心肌中含量最高，血管內皮細胞膜也密集分布CF6。對心血管疾病的研究發現，CF6作為迄今唯一的前列環素內源性阻滯劑，在高血壓、糖尿病、冠心病等心血管疾病中顯著升高，并與血管性假血友病因子等內皮損傷標志物水平明顯相關[6-9]。

CF6在體內的釋放可受多種因素影響，剪切力或TNF-α等因素刺激可使其釋放進入血液循環[10-11]。當心肌缺血、血管內皮損傷導致細胞壞死和凋亡時，CF6也可受刺激釋放進入血液循環[12]。進入循環中的CF6是一個強烈的血管收縮肽，能夠抑制磷脂酶A2(PLA2)的活性，減少質膜花生四烯酸的釋放，從而抑制PGI2的合成。本研究發現，慢性心衰患者在入院早期血液中CF6的水平明顯高于正常人群，PGI2水平顯著低于健康對照組，差異均有統計學意義。推測其可能的機制為：慢性心力衰竭患者往往存在嚴重的心肌和內皮細胞受損，同時伴有神經體液因子的激活、血流動力學的改變，上述參與慢性心衰病理生理機制的因素均可刺激心肌細胞、血管內皮細胞釋放CF6進入血液循環，因此，CF6水平在慢性心力衰竭患者血液中明顯升高，進一步抑制PGI2的合成，導致其在血液中濃度的降低。既往研究也證實這一點，CF6與其心功能分級亦有較強的相關性，心功能越差的患者，血液中CF6含量越高。

本研究同時動態觀察了慢性心衰患者入院給予進一步治療后，血液中CF6及PGI2的變化情況。結果顯示，各組患者血液中的CF6水平在治療后均下降，PGI2相應上升。且隨著培哚普利劑量的增大和治療時間的延長，其CF6下降和PGI2上升的趨勢越明顯。高劑量培哚普利組、低劑量培哚普利組和常規治療組的CF6水平分別在第5、10、14天較入院時明顯下降，且隨著時間的推移，各組CF6水平較前進一步降低，說明培哚普利可以明顯降低慢性心衰患者的CF6水平，提高PGI2水平，上述趨勢呈劑量依賴性和時間依賴性，推測其可能的原因為：ACEI作為慢性心衰治療的基石，可以有效改善慢性心衰患者血流動力學，抑制神經內分泌激素，提高和改善內皮細胞功能。而培哚普利作為ACEI，可能通過上述機制，抑制CF6向血液中的釋放，并提高PGI2水平，從而治療心衰，改善心衰患者預后。既往研究證實，CF6可作為內皮細胞受損的標志之一，并且參與了慢性心力衰竭的病理生理過程，本研究進一步提示其可能作為慢性心力衰竭診斷、治療及預后可能的血清標志物。

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