干擾素治療慢性病毒性肝炎引起甲狀腺功能異常的危險因素分析

牟建立

0 引言

慢性病毒性肝炎是感染性疾病中常見多發的一種，主要為乙型肝炎和丙型肝炎，二者是造成肝細胞癌及肝硬化的主要原因[1]。目前，肝炎的治療藥物以干擾素(IFN)為主，其免疫調節和抗病毒效果較好，但不良反應也較為明顯。研究表明，約有14%的患者因不良反應而中斷治療，40%用藥需減量[2]。甲狀腺功能異常是因IFN治療而出現的各類不良反應中最為常見的一種。本研究旨在探討慢性病毒性肝炎患者接受IFN治療后甲狀腺功能異常的臨床特征，并結合病毒及生化指標對其危險因素進行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年5月至2012年4月在我院治療的385例慢性乙型、丙型肝炎患者為研究對象，平均年齡(38.9±13.6)歲，男女比例為1.5∶1。患者慢性病毒性肝炎的臨床診斷、抗病毒治療相關適應證均與中華醫學會感染病學分會、肝病學分會共同修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》、《丙型肝炎防治指南》中的相關標準相符合[3-4]。本組患者接受IFN治療前既往半年內均無免疫調節劑及抗病毒藥物治療史；均排除HCV、HBV、HIV重疊感染，遺傳性肝病，自身免疫性肝病及甲狀腺功能異常。入組的患者中，155例為慢性乙型肝炎，存在HBV明確感染家族史占51.5%，對其中86例患者實施HBV基因型檢測，C基因型患者57例，占66.3%；230例患者為慢性丙型肝炎，有明確輸血史患者占57.7%，接受HCV基因型檢測者為161例，其中基因Ⅰ型占72.0%。

1.2 IFN治療與臨床生化指標的檢測 患者應用派羅欣(聚乙二醇干擾素α-2α)皮下注射180 μg，隔日1次，治療共48周。丙型肝炎患者同時接受利巴韋林抗病毒治療。

分別在抗病毒治療前2周及治療過程中每4～12周對患者病毒載量、肝功能及血常規進行檢測，同時對甲狀腺自身抗體以及甲狀腺功能指標進行觀察。若患者臨床甲功或甲狀腺血清學功能指標異常應定期檢測，每4周1次；甲狀腺功能相關血清學指標為游離甲狀腺素(FT4)、超敏促甲狀腺素(sTSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3),其參考值正常范圍：9.01～19.04 pmol/L、0.35～4.94 mU/L、0.62～6.49 pmol/L；甲狀腺抗體包括抗球蛋白抗體(TGAb)及過氧化酶抗體(TPOAb)，參考值范圍：<4.11 U/mL、<5.61 U/mL、<5.0 U/L。甲狀腺功能減退及亢進相關診斷標準由sTSH>4.94 mU/L或<0.35 mU/L來界定。參照干擾素誘導甲狀腺炎相關分類標準并結合甲狀腺抗體陽性與否，將甲狀腺功能亢進深化區分為破壞性甲狀腺炎及Graves病；減退類型則分為非自身免疫性功能減退及橋本甲狀腺炎[5]。

1.3 統計學方法 采用SPSS 18.0統計學軟件處理本組數據，組間率及均數比較分別采用χ2檢驗和t檢驗，通過Logistic回歸分析獲取獨立危險因素，并對其比值比進行計算，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 IFN致甲狀腺功能的異常率及臨床類型 本組患者接受IFN治療后，甲狀腺功能發生異常者共32例，占8.3%，包括甲狀腺功能減退與亢進各16例，其中橋本甲狀腺炎10例、破壞性甲狀腺炎8例、Graves病8例及非自身免疫性甲狀腺功能減退6例。臨床癥狀較為顯著的甲狀腺功能異常患者10例，6例Graves病患者伴有消瘦、焦慮及心悸等臨床癥狀，無突眼、甲狀腺腫大等表現；4例橋本甲狀腺炎患者中，伴有性欲減退、畏寒、乏力、心動過緩、腹脹等臨床表現。

2.2 IFN治療受甲狀腺功能異常癥狀的影響及病情轉歸 本組32例甲狀腺功能異常患者中，接受內分泌治療者9例，IFN停用者3例。6例Graves病患者給予抗甲狀腺藥物，停用IFN者2例；3例橋本甲狀腺炎患者給予甲狀腺素片治療，其中停用IFN者1例。甲狀腺功能出現異常患者發生時間最早在治療第2個月，最遲則在結束治療后7個月，中位異常時間為治療過程中的第7個月；持續時間1～11個月不等，中位持續時間為4個月。治療結束后，進行為期1年的隨訪，所有患者甲狀腺功能均恢復至正常。

2.3 IFN致甲狀腺功能異常的危險因素分析 慢性病毒性肝炎經IFN治療后，其中353例患者甲狀腺功能處于正常水平(91.7%)；32例甲狀腺功能發生異常(8.3%)。甲狀腺功能正常組基線及治療12、36及48周后，甲狀腺抗體陽性率顯著低于異常組(P<0.05)。見表1。甲狀腺功能正常組基線TGAb及TPOAb水平顯著低于異常組(P<0.05)。見表2。

表1 干擾素治療中肝炎患者甲狀腺自身抗體陽性率改變(例，%)

表2 兩組基線TGAb、TPOAb水平的變化情況(U/mL)

利用甲狀腺功能正常及異常患者之間的年齡、性別、肝炎病毒分型、病毒基因分型、臨床療效、基線甲狀腺自身抗體、甲狀腺激素指標的比較，經Logistic回歸分析發現，IFN治療造成甲狀腺功能發生異常的因素中，基線TPOAb (OR=2.742，95%CI[1.003，1.008])和性別(OR=3.656，95%CI[1.223，10.931])為慢性病毒性肝炎患者接受IFN治療后，甲狀腺功能發生異常的獨立危險因素。

3 討論

上世紀80年代，Fentiman等在應用IFN治療乳腺癌患者的過程中，對于甲狀腺類疾病與IFN之間的關系有一定認識[6]。此后不斷出現相關報道，患者接受IFN治療后，甲狀腺疾病發病率較高[7]。據前瞻性調查表明，在丙型肝炎患者中至少40%的病例在接受IFN治療過程中出現甲狀腺自身抗體，其中病情進展為甲狀腺臨床型疾病者約占15%[8]。同時，由于與IFN治療中不良反應的常見癥狀相互重疊，與甲狀腺功能異常的相關診斷因為各種原因被推遲，最終造成嚴重并發癥。所以，應用IFN治療時，應充分認識和掌握甲狀腺功能異常的臨床特征[9]，并給予針對性處理措施，這對于慢性病毒性肝炎的臨床治療中高應答率的獲得具有積極意義。

甲狀腺炎分為非自身免疫性及自身免疫性兩種[10]，其發生機制可能為甲狀腺組織直接受到IFN作用及繼發性免疫介導影響。自身免疫性甲狀腺炎多受到自身抗體升高影響，以自身免疫性甲狀腺功能減退或亢進為主要表現，這兩種表現分別對應于橋本甲狀腺炎及Graves病，或甲狀腺僅僅生成自身抗體(Tab陽性)而臨床則無任何癥狀[11-12]。在甲狀腺自身免疫性的各種形式中，最常見的一種即為臨床不伴有任何癥狀的甲狀腺抗體性，IFN可導致預存甲狀腺自身免疫性加重，或直接在IFN治療階段形成，從而顯著提高甲狀腺抗體水平。本研究發現，慢性病毒性肝炎患者經IFN治療后，8.3%的患者甲狀腺功能發生異常，且異常組甲狀腺抗體陽性率TGAb及TPOAb水平更高。隨著治療時間的延長，甲狀腺抗體陽性率也逐漸升高。此類患者大多處于甲狀腺炎的臨床前期，因而需要在各個階段對患者甲狀腺功能加以密切監測。此外，本研究發現，TPOAb水平及性別為IFN導致甲狀腺功能異常的獨立危險因素。王麗旻等[13]研究也表明，α-干擾素治療慢性乙肝后，可并發甲狀腺功能減低，并且橋本甲狀腺炎為臨床表現的TPOAb陽性為顯著危險因素。本組3例患者有橋本甲狀腺炎，雖然部分可代以甲狀腺素進行治療并可實現好轉，繼續接受IFN治療，但仍有患者因癥狀過于嚴重而被迫中斷治療。

綜上所述，在IFN影響下的慢性病毒性肝炎甲狀腺異常主要包括破壞性甲狀腺炎、Graves病、非自身免疫性甲狀腺功能減退及橋本甲狀腺炎，其中橋本甲狀腺炎及Graves病的癥狀較為明顯，患者可能需停止IFN治療或接受內分泌治療。慢性病毒性肝炎患者在行IFN治療前后應對甲狀腺自身抗體及功能指標予以嚴密監測，特別是預存TPOAb抗體以及女性患者。

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