神經節苷脂對需手術治療腦出血患者的療效及安全性Meta分析

胡增春，馬 輝，范 青，尹 劍，魏明海

0 引言

腦出血疾病是目前臨床上常見的一種危急重癥，病理生理變化為多因素參與的復雜過程，臨床致殘和病死率均非常高，且仍然呈現逐年上升的發展態勢，雖然國內外已有大量相關基礎及臨床研究報道，目前仍需進一步研究有效的治療方法[1-3]。神經節苷脂(GM-1)是一族異構的含唾液酸的鞘糖脂，廣泛存在于細胞膜中，能夠促進神經細胞生長、分化，促進神經再生、神經軸突生長及突觸形成，恢復神經支配功能的作用，有保護細胞膜，促進細胞膜各種酶活性恢復，維持膜內外離子平衡，減輕水腫及自由基形成等作用[4-5]。手術為治療腦出血的另一個重要手段，針對不同出血原因、部位、出血量及全身情況，可選擇各種不同術式。較一致的觀點為手術多用于針對部分特定病因及治療出血量較大、顱內占位效應較明顯的相對重癥患者[6]。神經節苷脂用于治療需手術的腦出血患者臨床研究已有報道，然而單個研究病例數小、質量不一。本研究選取符合納入標準的神經節苷脂與手術聯合治療腦出血的隨機對照試驗進行Meta分析，評價神經節苷脂與手術聯合實施治療對腦出血患者神經功能缺損、臨床療效、日常生活能力及不良反應的影響，為臨床應用神經節苷脂與手術聯合治療腦出血全面提供循證醫學依據。

1 材料與方法

1.1 資料來源 分別以“ganglioside AND(“brain hemorrhage”OR“cerebral hemorrhage”OR“intracerebral hemorrhage”)”為檢索詞，計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE。以“神經節苷脂”與“腦出血”匹配檢索CNKI、萬方數據庫、大醫醫學搜索。檢索時間均為建庫至2013年10月。

1.2 文獻篩選 僅選取提供全文的文獻進行研究，全部文獻均人工閱讀全文。兩位研究者獨立閱讀所獲文獻，人工篩選出包含手術治療組的研究文獻，排除動物實驗、綜述、個案報道、非對照試驗、結局指標不符合納入標準的研究。文獻篩選指標包括：①文獻中明確交代研究對象為腦出血患者；②患者均選用手術治療(微創抽吸引流或開顱手術不限)；③選用神經節苷脂作為治療組；④文獻中至少選用一種指標評價療效；⑤加強流行病學觀察性研究報告評分(Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE)>6分[7]。

1.3 質量評價 由2位研究者獨立對每篇符合納入標準的文獻進行質量評價，并交叉核對。如有分歧，通過討論或由第3位研究者協助解決。文獻質量評價參考STROBE 22項質量評價標準[7]進行：①6～12分為較差；②13～18分為中等；③19～26分為優秀。

1.4 資料提取 提取資料以表格形式保存，主要包括：(1)患者資料：包括數量、性別、年齡、臨床表現、出血部位、出血量；(2)研究特征：包括各組患者的基線可比性、干預措施；(3)評價指標：①神經功能缺損評價指標：全國第四屆腦血管病學術會議通過的臨床神經功能缺損程度評分(神經功能缺損評分)[8]和NIHSS評分。②臨床療效評定指標：基本痊愈、顯著進步、進步、無變化、惡化、死亡[8]，以基本痊愈+顯著進步+進步評價臨床療效。③日常生活活動量表(ADL量表)。④水腫大小。⑤不良反應。

1.5 統計學方法 采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。計數資料計算比數比(OR)，計量資料計算加權均數差值(WMD)或標準化均數差值(SMD)，均給出其95%可信區間。納入研究間的異質性采用χ2檢驗，P<0.1和I2>50%時，采用隨機效應模型；反之，則采用固定效應模型進行合并分析。當納入足夠多的研究時，則進行漏斗圖分析判斷是否存在發表偏倚；若臨床試驗提供的數據不能進行Meta分析時，則只對其進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出中文相關文獻51篇，英文文獻13篇。經閱讀文題及摘要后去重和排除與研究目的不相關的文獻，初納入文獻9篇，進一步閱讀全文后排除結局指標標準不一致者1篇，最終納入8篇[9-16]，均為中文文獻。在會議論文、Ongoing Controlled Trial等數據庫中未檢出相關文獻。8篇文獻研究均為對照試驗，質量評價中等文獻3篇[13-14，16]，差等文獻5篇[9-12，15]，未見優質文獻。文獻STROBE得分均值11.37±2.20，得分范圍為9～15分。4篇文獻描述了出血部位[9-11,16]，5篇文獻描述了出血量[9-11,14,16]。7篇文獻評價了神經功能缺損情況，其中5篇文獻采用神經功能缺損評分[9,12-13,15-16]，2篇采用NIHSS[10-14]。6篇文獻報道了臨床療效評定結果[9-12，16]。2篇文獻采用ADL量表評價日常生活活動能力[10-14]。1篇文獻研究了病情控制時間和留院觀察時間[13]。3篇文獻研究了水腫大小[10-11,14]，其中1篇僅研究形態學變化[11]。2篇文獻報道了不良反應[12-16]。4篇文獻分別選取術后1、7、14、21、30及90 d為評價結果時間點[9,14-16]，另4篇文獻未明確標明評價結果的時間點[10-13](表1)。所有研究均具有基線相似性。

表1 文獻特征

2.2 患者結果 8個對照研究共包括657例患者，其中試驗組316例，對照組341例。男332例，女213例，另有112例文獻中未說明性別。325例患者描述出血部位，其中基底節區204例，腦葉46例，丘腦24例，小腦22例，腦干29例，其余332例未交待出血部位。481例患者采用微創抽吸引流術(其中253例明確交待使用尿激酶)，29例患者采用骨窗開顱手術，21例患者采用骨瓣開顱手術。292例患者使用神經節苷脂40～100 mg靜脈輸液，24例患者采用20 mg q8 h血腫腔注入(表2)。

2.3 Meta結果

2.3.1 神經功能缺損Meta結果 共7篇文獻比較了神經節苷脂組與對照組對神經功能缺損的影響，其中5篇文獻采用神經功能缺損評分[9,12-13,15-16]，2篇采用NIHSS評價[10-14]。各研究組間有統計學異質性(I2=88%，P<0.000 01)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果提示神經節苷脂組與對照組間差異有統計學意義[MD=-1.36，95%CI(-1.90,-0.83)]，提示神經節苷脂對改善腦出血術后神經功能缺損作用明顯(圖1)。

表2 患者特征

圖1 神經功能缺損Meta分析結果

2.3.2 神經功能缺損亞組Meta分析結果 由于神經功能缺損Meta分析結果存在異質性，進一步對上述文獻進行亞組Meta分析。對文獻質量進行亞組分析，中等質量各研究間存在異質性(I2=95%，P<0.000 01)[13-14,16]，采用隨機效應模型分析，結果顯示，神經節苷脂組與對照組間有統計學差異[MD=-1.67,95%CI(-2.96,-0.38)]。較差質量各研究間亦有異質性(I2=63%,P=0.05)[9-12,15]，隨機效應模型分析顯示，兩組治療有統計學差異[MD=-1.17,95%CI(-1.57，-0.76)]。

對評價神經功能缺損的指標進行亞組分析，5個采用神經功能缺損評分作為評價指標的研究間存在異質性(I2=92%，P<0.000 01)[9,12-13,15-16]，采用隨機效應模型分析顯示神經節苷脂組與對照組間有統計學差異(MD=-1.46,95%CI(-2.25,-0.67)。兩個采用NIHSS作為評價指標的研究間無異質性(I2=47%，P=0.17)[10,14]，分析顯示，兩組治療比較差異有統計學意義[MD=-1.16,95%CI(-1.59,-0.72)]。

對是否使用尿激酶進行亞組分析，3個明確交待使用尿激酶的研究間存在異質性(I2=95%，P<0.000 01)[9,13,15]，5個未明確交待是否使用尿激酶的研究間亦存在異質性(I2=59%，P=0.06)[10-12,14-15]。均采用隨機效應模型分析結果顯示，兩組治療均有統計學差異[MD=-1.16,95%CI(-1.59，-0.72)；MD=-1.19,95%CI(-1.54,-0.85)]。

對神經節苷脂用法用量進行亞組分析，各研究均連續靜脈輸液使用神經節苷脂14 d。3個研究使用60 mg/d[12-13,15]，Meta分析顯示，各研究間存在異質性(I2=95%，P<0.000 01)，采用隨機效應模型分析，結果顯示，神經節苷脂組與對照組比較差異有統計學意義[MD=-1.89，95%CI(-3.19，-0.59)]。兩個研究使用100 mg/d[10,14]，無異質性(I2=47%，P=0.17)，采用固定效應模型分析，結果顯示，兩組比較差異有統計學意義[MD=-1.16,95%CI(-1.59,-0.72)]。1個研究使用40 mg/d[16]，另一研究使用40 mg/d[9]，結果均顯示神經節苷脂組明顯改善神經功能缺損(P<0.01，P<0.05)(表3)。

表3 神經功能缺損亞組Meta分析

2.3.3 臨床療效Meta分析結果 共有6篇文獻報道了臨床療效評定結果[9,12-16]，各研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.000 2)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示神經節苷脂組與對照組比較有提高術后臨床療效作用[MD=2.44,95%CI(1.53,3.89)](圖2)。

圖2 臨床療效Meta分析結果

2.3.4 日常生活能力(ADL量表)的結果 2篇文獻報道了術后ADL量表結果[10,14]，顯示神經節苷脂組(58.5±9.3，76.6±16.7)與對照組(45.7±8.9，76.6±16.7)相比，對術后提高患者日常生活能力作用明顯(P<0.05，P<0.05)。

2.3.5 水腫大小的結果 3篇文獻研究了術后水腫大小變化情況[10-11,14]，Meta分析顯示，各研究間有明顯統計學異質性(I2=96%，P<0.000 01)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果提示神經節苷脂組與對照組間差異有統計學意義[MD=-2.33,95%CI(-3.98,-0.49)]，提示神經節苷脂可減少術后水腫(圖3)。

圖3 術后水腫Meta分析結果

2.3.6 不良反應 2篇文獻報道了不良反應，1篇僅描述了術后神經節苷脂組與對照組相比無統計學意義[16]，另一篇報道神經節苷脂組術后發生不良反應1例(2.3%)，對照組發生8例(18.6%)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)[12]。

3 討論

腦出血是臨床上常見的一種危急重癥，致殘率和病死率非常高。神經節苷脂已有應用于腦出血治療的報道，但多見于非手術治療中。手術為治療腦出血的另一個有效方案。筆者通過Meta分析全面評估了現已發表的關于神經節苷脂用于手術治療腦出血患者的文獻報道，發現神經節苷脂對腦出血手術患者神經功能障礙恢復有確切作用，并能提高患者臨床療效，可減輕術后水腫發生，提高患者日常生活能力。

文獻報道中，手術多為微創抽吸引流術，僅1篇文獻報道了采用微創抽吸、骨窗、骨瓣3種不同術式[14]，由于樣本量過小無法針對不同術式進行Meta亞組分析。開顱手術多用于出血量較大、GCS評分較低、占位效應較明顯，甚至出現腦疝的患者，尚未發現神經節苷脂用于開顱手術的臨床對照研究，神經外科醫生應進一步加強神經節苷脂對重癥需開顱手術腦出血患者療效的臨床對照研究。

目前，國內相關研究文獻質量不高，僅見中等及較差質量文獻，未見優質文獻報道，需加強臨床隨機、雙盲對照研究設計方案的合理性。由于本研究發現文獻質量不高，且數量較少，故結果存在一定的不確定性，臨床需進一步加強相關研究。

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