腦蛋白水解物治療缺血性腦血管病的臨床療效及對神經(jīng)功能的影響

錢李冕，蔣麗丹

0 引言

缺血性腦血管病具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復發(fā)率高及并發(fā)癥多的特點，在疾病導致的人類死亡排序中，該類疾病一直高居前幾位，嚴重威脅人類生命健康[1]。誘發(fā)該病的因素眾多，常見的有高血壓、高血脂、血液粘稠及血管壁代謝異常等，根據(jù)誘發(fā)因素是否能提前介入干預措施，又可將誘發(fā)因素分為可干預性和不可干預性，可干預性因素包括高血壓、高血脂、不良生活習慣等，不可干預因素包括年齡、性別、遺傳等，但無論何種誘因?qū)е碌娜毖阅X血管病，都應早治療、早預防[2]。本研究將具有神經(jīng)營養(yǎng)功效的腦蛋白水解物應用于臨床中，探討腦蛋白水解物在缺血性腦血管病治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 患者資料 我院2011年12月至2013年12月共收治TIA患者56例，男35例，女21例，年齡35～77歲，參考中華醫(yī)學會制定的《各類腦血管疾病診斷要點》中的診斷標準[3]，結(jié)合腦部多普勒超聲、MRI及CT檢查結(jié)果[4]，所有患者均被確診為缺血性腦血管病，其中23例表現(xiàn)為單純的腦供血不足，未發(fā)生腦梗死，19例發(fā)生腦梗死，10例腦梗死伴偏癱，4例伴有認知功能障礙、腦萎縮、面癱等癥狀。按照年齡、性別、疾病種類等將患者進行分層，每層隨機分為2組然后合并為觀察組和對照組，觀察組29例，男18例，女11例，平均年齡(41.3±2.8)歲，單純供血不足10例，腦梗死11例，腦梗性偏癱5例，認知功能障礙3例，臨床表現(xiàn)為視物旋轉(zhuǎn)14例，眼球水平震顫7例，合并高血壓16例，糖尿病7例，冠心病5例；對照組27例，男17例，女10例，平均年齡(38.8±2.4)歲，單純供血不足13例，腦梗死8例，腦梗性偏癱5例，認知功能障礙1例，臨床表現(xiàn)為視物旋轉(zhuǎn)10例，眼球水平震顫5例，合并高血壓13例，糖尿病5例，冠心病患者4例，兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予抗凝、降壓、調(diào)節(jié)血脂、飲食控制等綜合治療[5]，對照組在綜合治療基礎(chǔ)上給予復方丹參注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，規(guī)格：2 mL/支，國藥準字：Z32021228，批號：20121128)，將20 mL復方丹參注射液加入250 mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/d，2周為1個療程，連續(xù)給藥4個療程以上[6]；觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予腦蛋白水解物注射液(山西普德藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：60 mg/支，國藥準字：H20052182，批號：20130911)，將20 mL腦蛋白水解物加入250 mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/d，2周為1個療程，連續(xù)給藥4個療程以上[7]；兩組根據(jù)美國國立衛(wèi)生院制定的神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)情況可適當延長給藥時間。

1.3 觀察指標 采用Barthel指數(shù)評定量表對兩組患者日常生活能力進行評價，該量表從行走、吃飯、如廁等11個日常活動受限程度進行評價，BI評分在0～100之間，0～20分表示重度功能障礙，21～45分表示嚴重功能障礙，46～70分表示中度功能障礙，71～90分表示輕度功能障礙，90～100表示日常生活自理[8]；采用NIHSS量表評價兩組患者神經(jīng)功能受損情況，該量表從意識水平、凝視、肢體共濟失調(diào)情況、感覺、語言等10個維度進行評價，每個維度根據(jù)神經(jīng)功能受損情況分別積0～2分，得分越高說明神經(jīng)功能受損越嚴重[9]；觀察兩組治療前后全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度及血漿纖維蛋白原水平，抽取患者清晨空腹血，采用德國哈克公司生產(chǎn)的 MVIS-2015型全自動血液流變分析儀檢測以上指標[10]；隨訪3個月，觀察兩組患者血脂水平及血管內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)，采用日立7600型全自動生化分析儀檢測患者血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，F(xiàn)MD水平采用日立Voluson-730型超聲多普勒檢測儀測定，于心電圖 R波頂點檢測患者舒張末期肱動脈內(nèi)徑，將血壓計充氣加壓至200 mmHg，5 min后放氣，記錄肱動脈內(nèi)徑，取3個心動周期的平均值，以公式(肱動脈內(nèi)徑-舒張末期肱動脈內(nèi)徑)/舒張末期肱動脈內(nèi)徑×100%計算FMD水平[11]。

1.4 療效判斷 根據(jù)患者神經(jīng)功能評價、BI評分及臨床癥狀改善情況將臨床療效分為4類，痊愈即指NIHSS評分改善達到91%～100%，BI評分升高3級以上或評分≥90分，未見動脈供血不足癥狀；顯效即指NIHSS評分改善達到50%～90%，BI評分升高2級以上或評分≥71分，未見動脈供血不足或發(fā)作次數(shù)顯著減少；有效即指NIHSS評分改善達到21%～50%，BI評分升高1級以上或評分≥46分，動脈供血不足發(fā)作次數(shù)減少，且發(fā)作持續(xù)時間縮短；無效即指NIHSS評分改善≤20%，BI評分≤45分，動脈供血不足發(fā)作次數(shù)及發(fā)作持續(xù)時間未見改善[12]；以痊愈及顯效例數(shù)計算臨床總有效率。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組NIHSS評分及BI評分比較 兩組患者治療后NIHSS評分及BI評分均得到顯著改善(P<0.05)，觀察組治療4、8周的NIHSS評分及BI評分均顯著優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組血流動力學參數(shù)比較 兩組患者治療4周后血液流變學參數(shù)與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療8周后血液流變學參數(shù)顯著優(yōu)于治療前(P<0.05)，觀察組治療8周后全血低切、高切黏度均顯著優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為82.8%(24/29)，對照組臨床總有效率為66.7%(18/27)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表1 兩組NIHSS評分及BI評分比較

表2 兩組血液流變學參數(shù)比較

表3 兩組臨床療效比較(例,%)

2.4 兩組血脂水平及FMD水平比較 隨訪3個月，觀察組患者治療前后FMD水平分別為(5.17±1.39)%和(7.06±1.71)%，對照組患者治療前后FMD水平分別為(5.33±1.68)%和(6.14±1.52)%，兩組治療后FMD水平均顯著高于治療前(P<0.05)，組間比較，觀察組患者治療后FMD水平顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者治療后血脂水平均顯著優(yōu)于治療前(P<0.05)，觀察組治療后血清TG水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組治療后血清TC、HDL-C及LDL-C水平優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血脂水平比較(mmol/L)

3 討論

缺血性腦血管病發(fā)病機制較為復雜，主要的原因包括能量衰竭、酸中毒、興奮性氨基酸毒性、細胞內(nèi)鈣離子超載、凋亡調(diào)控基因的激活、炎性因子和氧自由基損傷，腦部供血不足直接導致腦部血流量減少，在缺血、缺氧狀態(tài)下葡萄糖有氧代謝的能量供給途徑中斷，由此大量生成乳酸造成酸中毒；以谷氨酸和天門冬氨酸為代表的興奮性氨基酸，是大腦傳遞興奮信息的主要神經(jīng)遞質(zhì)，腦部能量不足使神經(jīng)末梢對興奮性氨基酸的轉(zhuǎn)運和攝取發(fā)生障礙，神經(jīng)細胞對興奮性氨基酸的滅活能力也大大減弱，大量興奮性氨基酸會使神經(jīng)元處于持續(xù)去極化狀態(tài)，進而誘發(fā)持續(xù)釋放興奮性氨基酸，大量谷氨酸、天門冬氨酸作用于細胞上NM-DA受體產(chǎn)生神經(jīng)元損傷作用[13]；腦缺血導致的能量衰竭會阻斷細胞內(nèi)外Ca2+的正常流轉(zhuǎn)，電壓依賴性鈣通道、線粒體Ca2+交換通道、鈣調(diào)蛋白等眾多通道，因為能量衰竭而被阻斷，進而導致細胞內(nèi)鈣離子超載，鈣離子超載不僅會使細胞膜電位下降，使細胞膜處于長期的去極化狀態(tài)，而且大量的鈣離子會干擾線粒體氧化磷酸化過程，大量依賴鈣離子的酶類被激活，由此產(chǎn)生的自由基將會加重神經(jīng)細胞損害，最終導神經(jīng)元致細胞壞死、凋亡；氧自由基和炎性因子在缺血性腦血管病的發(fā)病機制中也起到重要作用，缺血狀態(tài)使腦細胞正常代謝失去平衡，體內(nèi)氧自由基生成、消除的生理平衡狀態(tài)被打破，具有抗氧化功能的細胞膜膽固醇被體內(nèi)積聚的大量氧自由基消耗，進而破壞神經(jīng)元細胞，導致神經(jīng)細胞壞死，受損的神經(jīng)細胞會釋放大量腫瘤壞死因子、白介素等介質(zhì)，炎性介質(zhì)誘導中性粒細胞聚集和內(nèi)皮細胞表面粘附分子表達，進而導致組織水腫和細胞膜結(jié)構(gòu)破壞，最終產(chǎn)生神經(jīng)細胞損傷[14]。

缺血性腦血管病的臨床治療措施包括基礎(chǔ)病治療、病理生理機制治療及神經(jīng)功能康復治療，目前神經(jīng)功能康復治療成為關(guān)注的重點[15]。本研究結(jié)果顯示，應用腦蛋白水解物的觀察組患者治療后NIHSS評分、BI評分及血液流變學參數(shù)均顯著優(yōu)于對照組，觀察組臨床總有效率為82.8%(24/29)，對照組臨床總有效率為66.7%(18/27)，隨訪3個月，觀察組FMD及血脂水平也顯著優(yōu)于對照組，說明腦蛋白水解物能顯著降低患者血液黏度，促進患者神經(jīng)功能及日常生活自理能力恢復，其作用機制為腦蛋白水解物能加速誘導腦神經(jīng)元蛋白合成，幫助軸突生長，促進神經(jīng)元細胞生長和分化，增強大腦抗缺氧能力，保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受毒素侵害，激活信息傳遞系統(tǒng)或提供神經(jīng)遞質(zhì)、激素及輔酶的前體物質(zhì)行使神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，最為關(guān)鍵的是其能增強大腦中毛細血管的密度，改善腦內(nèi)葡萄糖的正常運轉(zhuǎn)和利用代謝，最大限度地減少缺血造成的神經(jīng)細胞損傷。

綜上所述，腦蛋白水解物能顯著改善缺血性腦血管病患者的神經(jīng)功能障礙，改善患者日常生活自理能力，在臨床治療中具有重要的應用價值。

參考文獻：

[1] Razvi S,Weaver JU,Vanderpump MP,et al.The incidence of ischemic heart disease and mortality in people with subclinical hypothyroidism:reanalysis of the Whickham Survey cohort[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(4):1734-1740.

[2] Qian LH,Li NG,Tang YP,et al.Synthesis and bio-Activity evaluation of scutellarein as a potent agent for the therapy of ischemic cerebrovascular disease[J].Int J Mol Sci,2011,12(11):8208-8216.

[3] 中華神經(jīng)學會,中華神經(jīng)外科.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志,2009,30(11):376-379.

[4] Donahue MJ,Strother MK,Hendrikse J.Novel MRI approaches for assessing cerebral hemodynamics in ischemic cerebrovascular disease[J].Stroke,2012,43(3):903-915.

[5] The European Stroke Organisation(ESO)Ex-exeutive Committee and the ESO Writing Committee.Guidelines for management of isehemie stroke and TIA 2008[J].Cerebrovaseular Deseas,2008,25(5):457-507.

[6] 張瓊,陳書艷.丹參多酚酸鹽治療急性腦缺血的臨床研究[J].實用藥物與臨床,2013,16(2):114-116.

[7] 王錚,李芳,成靜,等.單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合腦蛋白水解物治療帕金森病的療效觀察[J].中國生化藥物雜志,2012,33(6):858-860.

[8] 凌小林.腦脈泰膠囊加復方腦蛋白水解物片治療老年恢復期腦梗死[J].中國實驗方劑學雜志,2013,19(8):314-316.

[9] 于秀軍,李奕,溫迪.腦蛋白水解物注射液對培養(yǎng)神經(jīng)膠質(zhì)抗原2陽性神經(jīng)祖細胞的影響[J].中國組織工程研究,2013,17(6):1081-1088.

[10]Slavka G,Perkmann T,Haslacher H,et al.Mean platelet volume may represent a predictive parameter for overall vascular mortality and ischemic heart disease[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(5):1215-1218.

[11]Nezu T,Hosomi N,Aoki S,et al.Abstract WP361:telomere g-tail length shortening is associated with endothelial dysfunction in patients with chronic cerebrovascular disease and comorbidity[J].Stroke,2014,45(1):P361.

[12]王明盛,林建英.腦血管重建術(shù)治療缺血性腦血管病的療效[J].中國老年學雜志,2012,32(11):2407-2408.

[13]鐘楚峰,黎麗嫻,周環(huán),等.醒腦靜聯(lián)合腦蛋白水解物對腦卒中患者血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的影響[J].廣東醫(yī)學,2013,34(17):2713-2714.

[14]李向平,李電明,王煥.丹紅注射液對短暫性腦缺血發(fā)作患者腦血管血流動力學參數(shù)及神經(jīng)功能相關(guān)因子的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2013,19(9):336-338.

[15]王貝娜,何龍泉,王玉.短暫肢體缺血后適應對急性腦梗死患者神經(jīng)功能恢復作用的臨床觀察[J].中風與神經(jīng)疾病雜志,2012,29(5):439-442.