愛必妥聯合CDDP化療方案治療惡性原發性肝癌的臨床療效研究

盧轉飛，徐雪明，陳明聰，何桂芬

0 引言

原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其死亡率在消化系統惡性腫瘤中位于第3位，僅次于胃癌和食管癌，多發于中年男性[1]。由于該病早期的表現并不典型，多只是肝區的不適和脹痛，發病較為隱匿，因此很多患者確診時已處于中晚期，失去了手術機會，多采用以化療為主的綜合治療。愛必妥(西妥昔單抗)是針對表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)的IgG1單克隆抗體，是第一批被批準上市的靶向單克隆抗體[2]。其作用機制是通過特異性地與表皮生長因子受體結合，抑制已經與EGFR結合的酪氨酸激酶，阻斷其下游的細胞內信號轉導途徑，從而達到抑制腫瘤細胞的增殖，誘導其凋亡以及減少基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子產生的作用[3]。順鉑(Cisplain，CDDP)屬于細胞周期非特異性抗腫瘤藥，是臨床上運用最廣泛的抗腫瘤藥物之一[4]，其具有以下三個特點，一是抗癌活性高，作用強；二是容易與其他抗癌藥物配伍；三是該藥與其他抗腫瘤藥物交叉耐藥發生幾率低，容易與其他藥物聯用。本研究觀察愛必妥聯合CDDP化療方案治療惡性原發性肝癌的臨床療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 對來我院治療的惡性原發性肝癌患者進行前瞻性研究。納入標準：所有患者均符合2001年中國抗癌委員會肝癌專業委員會修訂的原發性肝癌診斷標準[5]，且均位于臨床分期標準的中晚期。早期：肝癌癥狀與體征不明確，影像學檢查CT、B超探查到<5 cm的單個腫瘤，或雖有2個腫瘤，但其兩者最大直徑之和≤5 cm；中期：處于早期和晚期之間，一般情況尚可，但出現了肝功能受損或腫瘤增長的相關癥狀；晚期：一般情況很差，出現了惡病質或腫瘤肝外轉移或嚴重黃疸、腹水等癥狀[6]；患者西妥昔單抗皮試陰性，對愛必妥及CDDP均無過敏；患者以往未進行過其他化療；所有患者均知曉病情和治療方案，并簽署知情同意書。排除標準：患者處于妊娠期；患者出現肝性腦病或肝性昏迷無法配合治療；患者并發其他系統惡性腫瘤；患者有活動性肺結核或其他嚴重感染。參與本次研究的68例患者中，男47例，女21例，年齡40～54歲，平均年齡(47.7±5.9)歲。根據分層隨機分組方法分為2組，治療組和對照組各34例。治療組男24例，女10例，年齡41～53歲，平均年齡(47.4±5.2)歲，平均體重(67.7±10.2)kg；單純型11例，硬化型16例，炎癥型7例；中期21例，晚期13例；單癌灶≤5 cm者18例，>5 cm者6例；多癌灶≤3 cm者5例，>3 cm者5例；伴門脈癌栓者14例。對照組男23例，女11例，年齡40～54 歲，平均年齡(47.1±5.7)歲，平均體重(68.5±9.8)kg；單純型13例，硬化型l5例，炎癥型6例；中期20例，晚期14例；單癌灶≤5 cm者16例，>5 cm者7例；多癌灶≤3 cm者5例，>3 cm者6例；伴門脈癌栓者16例，兩組患者一般資料如性別、年齡、體重及病程病種等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均在對癥支持治療的基礎上給予靜滴CDDP(南京制藥廠有限公司，批號：H20103216，規格：20 mL∶20 mg)30 mg/(m2·d)，在第1天和第8天使用為1個周期，間隔3周后再使用1個周期，共2個周期。治療組在此基礎上給予愛必妥(德國默克雪蘭諾有限公司，批號：S20050095，規格：50 m L∶100 mg)，第1周初始劑量400 mg/m2，以后250 mg/m2，1次/周，共治療8周。治療期間嚴密觀察患者有無痤瘡樣皮疹等皮膚過敏現象或者腹痛腹瀉等消化道反應以及其他藥物不良反應。

1.3 檢測項目及方法 分別于治療前及治療8周后抽取患者靜脈血4 mL，用熒光定量PCR檢測系統測量血清丙氨酸氨基轉移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(Aspartate Transaminase，AST)及白蛋白(Albumin，ALB)，并于治療前及治療后每周抽取患者2 mL靜脈血測量血清甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)。每2周1次CT觀察兩組患者治療后的緩解情況，按實體瘤療效評價標準(RECIST)評價治療效果。完全緩解(Complete remission，CR)：CT顯示患者腫瘤病灶消失并至少持續4周以上；部分緩解(Partial remission，PR)：腫瘤縮小50%以上，并維持1個月以上，同時沒有任何病灶的進展或新病灶的出現；穩定(Stable disease，SD)：腫瘤病灶縮小<50%，或增大<25%；進展(Progressive disease，PD)：病變增大25%及以上或出現新病灶[7]。總緩解率(RR)=CR+PR，臨床受益率(CBR)=CR+PR+SD。

1.4 統計學處理 采用 SPSS 12.0統計學軟件，計量資料比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前及治療8周后的肝功能指標 治療前，兩組患者肝功指標血清ALT、AST及ALB水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療8周后，治療組患者的血清ALT、AST及ALB水平均低于對照組患者(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者治療前及治療2、4、6、8周后AFP水平 治療前，兩組患者血清AFP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療2、4、6、8周后，治療組患者的血清AFP水平低于對照組患者(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前及治療8周后的肝功能指標比較(x±s)

表2 兩組患者治療前及治療2、4、6、8周后的AFP水平比較(x±s，μg/L)

2.3 兩組患者治療8周后的緩解情況及臨床受益率 治療組治療8周后的總緩解率及臨床受益率均高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療8周后的緩解情況及臨床受益率比較(例，%)

3 討論

原發性肝癌惡性程度較高，常見早期癥狀多為肝區脹痛和食欲減退，晚期則表現為進行性消瘦、發熱甚至肝性昏迷等嚴重癥狀，其在我國的發病率極高，我國罹患該病的患者人數占全世界所有患者的50%以上[8]，極大地威脅著人民的生命健康。由于原發性肝癌具有隱匿性及高侵襲性等特點，過去患者被確診時常已處于中晚期而不能接受根治性手術治療。隨著近年來血清甲胎蛋白檢查及普查性B超在高危人群的篩查性體檢中的廣泛運用，越來越多的原發性肝癌患者在早期肝癌甚至亞臨床肝癌階段就得到診斷，從而可以在早期接受根治性切除術或肝移植術，現階段手術切除仍是根治原發性肝癌的最好手段[9]。但盡管如此，目前仍然只有10%～30%的原發性肝癌患者可以接受根治性手術切除治療，大多數患者只能選擇化療等其他綜合性治療方法[10]。愛必妥是一類靶向性極強的抗腫瘤藥，通過抑制細胞內部信號的轉導達到阻斷腫瘤細胞增殖的目的，相較于傳統的化療藥物，該藥具有以下特點：一是該藥可以精確阻斷腫瘤細胞的增殖，在最大程度上減輕正常細胞的損傷；二是愛必妥作為首個被用于臨床的靶向藥物，其耐受性非常好，少數患者會出現皮膚過敏或消化道不適等癥狀，但均在可以耐受的范圍內[11]；三是該藥出現耐藥的情況較少，腫瘤細胞的多藥耐藥性(MDR，multi-drug resistance)現象十分普遍，這給腫瘤的藥物治療帶來了很多困難[12]，而西妥昔單抗則較好地解決了這個問題。CDDP通過作用于腫瘤細胞增殖周期誘導其凋亡，自應用于臨床以來已經成為腫瘤化療的必備藥物之一[13]。據相關研究表明，順鉑不僅可以在體外誘導原發性肝癌細胞凋亡，而且可以在體內達到相同效果而起到治療作用[14]。

目前臨床上對于中晚期已經失去手術機會的原發性肝癌患者的治療，多采用綜合治療的模式，包括肝動脈化療栓塞術(TACE)、無水酒精注射療法(PEI)、局部放療、全身化療及生物免疫、中醫中藥治療，盡管治療手段多種多樣，但綜合治療模式的核心仍然是化學藥物治療。目前對原發性肝癌較為有效的藥物以CDDP方案為首選，這種治療方法療效確切，對于抑制腫瘤細胞增殖及適當緩解患者癥狀有較為滿意的效果，在臨床的使用也證明了該藥對于延緩中晚期原發性肝癌進展具有一定的作用，但單用CDDP主要有以下兩個問題，一是單用該藥物的耐藥問題[15]，由于原發性肝癌為常見的耐藥腫瘤，一旦發生對CDDP的耐藥，其療效便會大打折扣。甚至少數患者會進展為多藥耐藥性，給后續的治療帶來極大的困難；二是單用該藥物毒副作用較大，該藥不僅抑制殺傷腫瘤細胞，也會抑制或攻擊正常細胞，導致患者常常出現骨髓抑制或胃腸道反應等藥物毒副作用，影響患者的生活質量。

本次研究表明，西妥昔單抗通過特異性地結合EGFR，抑制與受體同時結合的酪氨酸激酶，從而進一步抑制由酪氨酸激酶所觸發的細胞內信號轉導系統，達到靶向性地抑制原發性肝癌腫瘤細胞增殖并誘導其凋亡的作用，從而使患者血清ALT、AST及ALB大幅下降，說明西妥昔單抗能減輕對正常肝細胞的損傷并促進肝功能的恢復。該藥物為首批批準上市的靶向藥物，在臨床已使用多年，藥敏實驗陰性的患者在使用過程中很少發生不適癥狀，本次研究的患者均為藥敏陰性，在使用過程中均未出現皮膚毒性反應及消化道不適癥狀等不良反應。同時聯用CDDP則能通過減少單一藥物引起的耐藥情況而增加藥物抑制腫瘤增殖的療效，使治療組患者在治療后的每2周的血清AFP水平均較對照組出現了更大幅度的下降。并且經過8周的治療，治療組的總有效率及臨床受益率分別較對照組提高，說明相較于單用CDDP，愛必妥聯合CDDP能更大程度地緩解患者病情，提高治療的效果。

綜上所述，應用愛必妥聯合CDDP化療方案治療惡性原發性肝癌能更好地緩解患者的病情、改善中晚期患者的肝功能以及提高治療的總體效果，值得臨床進一步推廣。

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