白介素與動脈粥樣硬化相關性研究進展

于麗麗，趙 捷，王慧媛，趙志剛，陳曉紅*

0 引言

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是一種由血管、免疫系統的代謝失調引起多因素多系統、彌漫性漸進性炎癥[1]。大量的免疫細胞和可溶性分子，如：炎性趨化因子、細胞因子、循環脂質在AS發展中起關鍵作用[2]。AS的特點是在動脈管壁聚集修飾后的低密度脂蛋白(LDL)形成粥樣硬化斑塊，浸潤的單核細胞占領修飾后的LDL后成為泡沫細胞，這些泡沫細胞和其他免疫細胞產生促進慢性炎癥和斑塊增長的多種細胞因子[3]。白細胞介素(Interleukin,IL，簡稱白介素)是其中的一種重要細胞因子，由淋巴細胞、巨噬細胞等產生，在傳遞信息、激活與調節免疫細胞、介導T/B細胞活化增殖及在炎癥反應中起重要作用。研究數據證明，通過藥物對白介素的分泌調節，對AS能夠起到預防、延緩和治療的作用。本文探討白介素對AS疾病的影響及相關性，為臨床研究治愈AS提供參考依據，對提高AS臨床治療的有效率有著極其重要的意義。

IL是一龐大家族，從1994年發現至今已有30多種，隨著深入研究其數目還在不斷增加，現對近年有關IL對AS的作用和兩者關系的臨床研究進展進行歸類。

1 促炎因子型IL——誘導AS形成

1.1 IL-1 IL-1是一種多效性潛在促炎因子，有兩種亞型：IL-1α和IL-1β。IL-1產生于巨噬細胞、內皮細胞和血管平滑肌細胞，且每種細胞均受IL-1促炎特性影響。Yehuda 等[4]研究ApoE缺陷(ApoE-/-)小鼠的組織中血管細胞或從骨髓遷移細胞中的IL-1a或IL-1b是否促進了AS的形成，此研究首次指出在apoE-/-小鼠中，起源于骨髓細胞但不是血管細胞中的IL-1a通過增加巨噬細胞中的炎性細胞因子加速了AS形成。

IL-1α是一種與AS形成有關的強力促炎細胞因子，Alain等[5]研究是否有一種疫苗可誘導出IL-1α中和抗體達到干預AS小鼠疾病模型的作用。其使用未刪節的天然IL-1α，用化學方法共軛到一種來源于噬菌體Qβ的類病毒微粒(IL-1α-C-Qβ)疫苗來免疫載脂蛋白E缺陷(Apolipoprotein:ApoE-/-)小鼠。ApoE-/-小鼠注射6次IL-1α-C-Qβ，同時給予西方飲食超過160 d，此時在主動脈降支和主動脈根部交叉橫截面上檢測到AS斑塊。在應用抗IL-1α疫苗后，斑塊在主動脈降支減少了50%、主動脈根部減少了37%、主動脈巨噬細胞浸潤度降低了22%。總之，對IL-1α進行主動靶向免疫，既減少了斑塊的炎性反應又減緩了斑塊的進展，提高了ApoE-/-小鼠的抗病能力，此方法應用于抗AS是一種很有潛力的治療選擇。

Cignarella[6]綜合近年IL-1β與AS的眾多研究，得出結論：IL-1β導致了小鼠AS的形成。Adam等[7]的研究表明，IL-1對于全身系統感染介導腦血管炎癥是關鍵驅動者，且干預IL-1β能有效治療AS、癡呆或卒中。促炎因子IL-1介導的AS與小鼠嚴重腦血管感染有關，實驗用ApoE-/-小鼠與IL-1受體缺陷(IL-1R-/-)小鼠雜交后，喂食培根或西方飲食，使小鼠大腦中神經膠質活化且白細胞重新募集后產生腦血管炎癥模型。經過對IL-1β干預后，由于系統中IL-1中和作用和抗IL-1β抗體逆轉了大動脈斑塊形成(減少了34%)，且減少了外圍器官中炎性細胞因子的表達。

1.2 IL-6 Gabriel等[8]通過刺激小鼠腹膜中起源于生長分化因子(GDF)-15+/+或ApoE-/-的巨噬細胞，人為過氧化低密度脂蛋白(LDL)后，GDF-15與促炎因子IL-6水平顯著提高5倍，提出GDF-15通過調節凋亡細胞和依賴于IL-6的炎性反應導致血管損傷的理論。IL-6信號在慢性炎癥相關的發病機制中是中心通路，如克隆病、風濕性關節炎、炎性結腸癌，尤其IL-6是人類冠狀動脈疾病(CAD)和血管炎性過程中的獨立風險因素。Schuett等[9]研究表明，IL-6信號平衡失調可以導致人類的AS。LAI等[10]研究了高敏C反應蛋白(hs-CRP)和IL-6 與冠狀AS斑塊之間的關系，發現在軟斑塊和混合斑塊組中血清hs-CRP、IL-6水平和斑塊負荷顯著高于硬斑塊組(P<0.01)。

許多流行病學研究關注IL-6基因-174G>C基因多態性與動脈粥樣硬化的相關性，但結果仍有爭議。Yan-Wei等[11]首次Meta分析評估IL-6基因-174G>C多態性與AS風險的關系，涉及33 514名受試者，發現在非白種人組、其他AS疾病組、以人群為基礎的組有AS顯著易感性。

1.3 IL-9 IL-9與炎癥介導的慢性炎癥紊亂相關，Ida等[12]發現，在全身系統中損害部位的AS紊亂時，IL-9水平增加，暗示在AS過程中，IL-9或IL-9R軸可能涉及IL-17介導的機制。

1.4 IL-18 IL-18通過啟動配體結合到異質二聚體后組成了IL-18R的兩個鏈：α和β。IL-18的功能作用已經擴大了最初的對干擾素-g(IFNg)的識別作用，還增強了T 和NK 細胞成熟、細胞因子的產生和細胞毒性。IL-1和 IL-18啟動了適應性免疫應答的開始、加速了AS疾病的惡化[13]。代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)增加了心血管疾病患者AS發展的風險，Minako等[14]研究提出，IL-18對易患AS的MS患者是一種特殊的生物標志物。Zhian[15]研究表明，2型糖尿病患者的血清脂質譜與健康受試者顯著不同，更易患AS；且2型糖尿病患者的IL-4、IL-12和IL-18的水平明顯高于健康受試者；高血清IL-18與血糖控制欠佳有顯著相關性，慢性持續糖尿病可導致AS，并提出IL-18可作為臨床前AS和血糖控制不佳的2型糖尿病的預測器。

1.5 IL-27 IL-27是最近發現的IL-6/IL-12的家族成員，包括IL-27p28和EB病毒誘導的基因3(Epstein-Barr virus induced gene 3，EBI3)，有調節T細胞極化和細胞因子產生的抗炎特性。IL-27受體是由IL-27受體-A和gp130組成，IL-27R需要已經建立的所有IL-27信號通路。IL-27的亞單位Ebi3的表達在AS人群中是升高的，然而其在AS中的功能仍然未知。Hirase等[16]的實驗制成IL-27缺陷(Ldlr-/-Ebi3-/-)小鼠和IL-27受體缺陷(Ldlr-/-WSX-1-/-)小鼠，通過喂養高膽固醇飲食誘導AS。在體內起源的骨髓細胞和在體外的巨噬細胞分別利用骨髓移植重構培養小鼠腹腔巨噬細胞，實驗證實了由于小鼠動脈管壁巨噬細胞的聚集和激活作用的提高，使得缺少IL-27或 IL-27R的小鼠比野生型小鼠更可能患AS。通過增加修飾后LDL的攝取和增加了炎性因子的產生，IL-27抑制了體內AS的進展和體外巨噬細胞的活化。這些發現明確了在小鼠AS中，IL-27是控制巨噬細胞活化的新型抑制劑。

Ekaterina等[17]發現，缺少抗炎IL-27信號傾斜免疫應答會趨向輔助型T細胞-17，導致IL-17A和腫瘤壞死因子(TNF)大量增加，反之提高趨化因子的表達，驅使在AS患者主動脈中促AS的骨髓細胞聚集，并抑制促炎因子和炎癥趨化因子的產生、抑制炎性骨髓細胞再募集進入AS患者的主動脈，從而確立了IL-27受體信號能作為一個新型抗AS策略。

1.6 IL-32 IL-32可促進風濕性關節炎患者的炎癥，并在人類臍帶內皮細胞中促進IL-1β誘導的細胞粘附因子和其他促炎因子的合成。Bas等[18]研究發現，在人類AS患者的動脈血管壁上檢測到了IL-32，表現為IL-32β 和 IL-32c mRNA顯著提高。表明IL-32作為一種促炎因子，與導致AS的炎癥級聯反應有關，并通過促進金屬蛋白酶的合成導致血小板不穩定，可以進一步證實調節IL-32可作為一個抗AS的潛在治療靶點。

2 抗炎因子型IL——阻礙AS形成

2.1 IL-10 IL-10是一種典型的抗炎因子，最初是通過巨噬細胞和淋巴細胞產生的。主要作用是抑制巨噬細胞的活化(通過抑制NF-κB)和細胞凋亡，也抑制了金屬蛋白酶(MMP)和炎性因子的生成。IL-10在人類AS斑塊內的巨噬細胞中參與AS形成，Han等[19]的實驗發現，來源于巨噬細胞的IL-10刺激了膽固醇的再攝取和向外排出膽固醇，因此，減少了AS中的炎癥和細胞凋亡，并提出IL-10可成為強力抗AS的新型療法。Sun等[20]使用核磁共振成像(MRI)監測到IL-10被募集到粥樣硬化的病變部位，并發揮了阻止AS進展的功能。

2.2 IL-13 AS損傷的特點是過氧化LDL(oxLDL)聚集和巨噬細胞、T細胞浸潤血管壁，在進展的損傷微環境中表達的細胞因子極度助于斑塊形成。Cardilo-Reis等[21]研究發現，IL-13與IFN-γ相比，提高了ox-LDL的清除，最重要的是缺乏IL-13使低密度脂蛋白受體缺失(LDLR-/-)型小鼠加速了AS，而不影響血漿膽固醇水平。因此，伴隨著誘導或者激活巨噬細胞而產生的IL-13，阻止了AS形成、并促進形成有利的斑塊形態。此研究還證明，IL-13可通過增加損傷斑塊中膠原蛋白的濃度、減少血管細胞粘附因子-1(Vascular cell adhesion molecule-1∶VCAM-1)依賴的單核細胞募集，致使斑塊中巨噬細胞的濃度減少，所以IL-13可對已經形成的AS損傷斑塊形態進行有利調節。

2.3 IL-17 IL-17細胞因子家族包括6個成員，其受體(IL-17R)家族包括5個亞單位。IL-17RA在全身各處均有表達，致使IL-17有廣泛的細胞類型。對IL-17敏感的主要細胞有上皮細胞、內皮細胞、纖維母細胞和較少的巨噬細胞和樹突細胞[22]。有報道描述了IL-17在AS形成中的功能,其可刺激許多常見的下調信號通路(包括核因子NF-κB)，導致促炎因子基因的表達，如腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、IL-1、IL-6、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和炎性趨化因子等，但它的明確的作用仍存在爭議[22]。Fumitake等[23]應用ApoE-/-和IL-17-/-雙基因缺陷小鼠，研究IL-17-/-在血管炎癥和AS中的作用。喂食西方飲食(Western diet:WD)后ApoE-/-/IL-17-/-小鼠的AS斑塊區域與那些ApoE-/-小鼠相比顯著減少。兩組老鼠血漿中的脂類沒有顯著差異，在WD飲食ApoE-/-/IL-17-/-小鼠與WD飲食ApoE-/-小鼠斑塊中，巨噬細胞的浸潤數量顯著減少，但IL-17-/-沒有改變血管平滑肌細胞數量。研究表明，IL-17缺乏可減少血管炎癥和AS，且調整IL-17可能是一個預防和治療AS的潛在靶點。

2.4 IL-19 IL-19是一種假定的抗炎因子，其在AS中的表達和潛在作用還不清楚。IL-19在正常動脈中未檢測到，但在AS患者(無論有無癥狀)的斑塊中均有高表達。Ellison等[24]研究IL-19能否較少易患病小鼠的AS，并識別合理的發病機制。結果表明，IL-19是一種強有力的試驗性AS抑制劑，在免疫細胞極化中有多種機制，減少了巨噬細胞粘附和基因表達，可以肯定IL-19作為一種限制血管炎癥的新療法。

3 臨床藥物研究進展

3.1 血脂調節藥與IL的關系 辛伐他汀：已在臨床廣泛應用，除降脂作用外，還表現出抑制血管平滑肌細胞增生、抑制炎癥反應等一系列多態反應[25]。Fractalkine(FKN)是一種1997年發現的CX3C家族趨化因子，分為膜結合型和可溶型兩種，使FKN同時具有黏附和趨化活性，有研究表明，FKN與AS的病理過程密切相關。一項研究表明,辛伐他汀能夠抑制IL-18誘導FKN的表達以及細胞黏附，能夠通過抑制趨化因子的表達水平發揮抗炎作用[26]。有實驗證明，辛伐他汀可以抑制由脂多糖誘導的人臍靜脈內皮細胞(HUVECS)產生或分泌炎性分子IL-1及IL-6,對血管內皮細胞有保護作用，通過抑制炎癥因子的產生降低炎癥反應，延緩AS的進程。

阿托伐他汀：另一項研究表明，阿托伐他汀呈劑量依賴性地抑制ox-LDL誘導的人臍靜脈內皮細胞(HUVECS)IL-18的分泌，促進內皮細胞增殖，保護內皮功能，從而發揮他汀類藥物抗AS的作用。研究表明，阿托伐他汀顯著降低脂多糖刺激下外周血單核細胞IL-1B的釋放分泌，而且濃度越大，作用越明顯，呈正比關系。這說明阿托伐他汀具有顯著的直接抗炎免疫調節作用。急性冠脈綜合征(ACS)是AS的嚴重臨床表現，MIRACLE[27]實驗結果表明，ACS早期給予阿托伐他汀能使血清炎癥因子IL-6水平明顯下降，對穩定AS斑塊、防止斑塊破裂起到有益的作用。

普伐他汀：冠心病患者血循環中IL-6水平增加[28]。普伐他汀抑制C-反應蛋白(CRP)誘導的血管內皮細胞酶聯免疫吸附試驗檢測培養液上清中TNF-a和IL-6表達，以及NF-κB活化，減輕內膜的炎癥反應，這是普伐他汀預防AS的機制之一[29]。

瑞舒伐他汀：Mallat研究發現，T細胞亞群控制AS的發生和發展，它可以通過分泌炎癥抑制因子IL-10，抑制初始T細胞增殖，減少T亞群的病理反應，從而抗AS[30-31]。有報道，瑞舒伐他汀可以降低模型大鼠血清中的IL-6、IL-8的水平，說明其抗AS作用[32]。

非諾貝特：除降低TG外，還有抗炎、抗氧化、抗血栓和改善內皮功能的作用。其在降血脂的同時，顯著降低IL-6的釋放，但較瑞舒伐他汀抗炎作用輕[32]。

維生素E煙酸酯：抑制LDL氧化是抗AS的重要機制，另有研究，其顯著抑制LPS誘導的HUVEC高表達IL-8水平[33]，來實現抗AS作用。

普羅布考：普羅布考是一種獨特的AS藥物，它能抑制高膽固醇血癥兔AS形成；抑制內膜增厚和再狹窄；逆轉動脈斑塊，改善內皮功能[34]。研究表明，普羅布考以濃度依賴方式抑制IL-18的分泌，使IL-18水平下降，提示普羅布考可能通過對前炎癥因子IL-18的影響發揮抗AS作用[35]。

3.2 降壓藥與IL的關系 卡維地洛：卡維地洛是非選擇性β受體阻滯劑，具有強大的抗氧化作用[36]，可清除體內過量的氧自由基，抑制氧自由基誘發的脂質過氧化；抑制平滑肌細胞增殖移行，對內皮細胞有保護作用，可以延緩動脈粥樣硬化發展。

依那普利：低表達CD86的DC誘導T淋巴細胞分泌活動降低，表現在促炎性細胞因子IL-1B等分泌減少，通過抑制局部平滑肌增生、單核巨噬細胞的聚集、泡沫細胞的形成等作用，影響AS的發生發展過程[37]。

貝那普利：血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)除了具有傳統的降血壓、抑制心肌及血管增厚作用之外，還有AS的作用。其抗AS作用可能與抑制某些炎癥反應有關。有研究表明，貝那普利通過降低老年冠心病心絞痛患者的IL-6水平，抑制炎癥反應，抗AS[38]。

氯沙坦：Schupp等[39]報道，氯沙坦的活性代謝產物EXP3 1 79具有出PPAR-r部分激動劑活性，可減少IL-6分泌，抗AS病理過程。

纈沙坦：纈沙坦可明顯抑制主動脈粥樣斑塊的形成，與高脂飲食組比較，可明顯降低血清IL-1等水平(P<0.01)，說明纈沙坦可顯著抑制機體的炎癥反應。由此可見，纈沙坦可通過抑制炎癥介質的表達，延緩動脈粥樣硬化的進展[40]。

厄貝沙坦：有報道，濃度為1.0 L/L的厄貝沙坦顯著降低AngⅡ誘導內皮細胞釋放IL-6等的含量，其中，厄貝沙坦對內皮細胞中的IL-6最敏感，使IL-6分泌降低，起到抗AS的作用[41]。

替米沙坦：ARB類藥物替米沙坦在較低濃度就能顯示出PPAR-r激動劑作用。PPAR-r能抑制平滑肌細胞增殖，增加單核細胞調亡，抑制粥樣硬化斑塊中MMP-9的表達，從而達到了抑制和穩定粥樣硬化斑塊的作用。PPAR-γ激動劑可通過抑制炎癥因子，減少IL-6的分泌，抗AS的病理過程。

3.3 其他藥物與IL的關系 來氟米特：是一種二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，阻斷細胞嘧啶的合成，具有免疫抑制及抗炎作用，現已被廣泛用于類風濕性關節炎、ZIG 等風濕性疾病的治療。免疫反應可能參與AS的全過程，甚至有人認為，AS就是一種自身免疫性疾病。在自身免疫性疾病(如類風濕性關節炎、SLE)中，AS發生率顯著增高，且與傳統的危險因素無關。一項實驗表明，來氟米特能夠減輕AS程度，浸潤的巨噬細胞數量和循環中的IL-6 炎性因子濃度呈現下降趨勢[42]。

低分子肝素：低分子肝素廣泛應用于ACS患者。有研究顯示，低分子肝素抗炎作用可能與以下幾個方面有關：①通過抗凝途徑介導的抗炎作用；②抗細胞黏附作用；③抗氧自由基作用；④抗脂質代謝紊亂作用；⑤抗細胞增殖作用。低分子肝素在治療ACS患者中除了常規的抗凝作用外，還具有降低IL-6濃度的作用，從而可起到穩定AS斑塊作用，有助于改善疾病預后[43]。

口服鎂劑：口服鎂劑可有效降低血脂水平，同時抑制血管內皮細胞和平滑肌細胞NF-κB激活及降低血清IL-8水平，抑制AS形成。因而提示在臨床適量補鎂，對延緩AS的形成及發展有重要的意義，尤其對于AS高危患者，在飲食中增加含鎂高的食物更應當受到重視。

雌激素：提示雌激素對IL-l B誘導的VCAM-1表達增加有肯定的抑制效應，從而減少炎癥反應于冠狀動脈及其他動脈血管局部釋放細胞因子引發的單核、淋巴細胞的聚集和粘附，降低了AS病變的發生和發展[44-45]。

雄激素：實驗發現，病例組IL-6明顯高于對照組，正常水平雄激素對AS有保護作用。

羅格列酮：PPAR-r激動劑，有報道，PPAR-r激動劑羅格列酮降低了粥樣硬化部位巨噬細胞的黏附和浸潤，使得兔AS的斑塊面積顯著減少，同時也降低循環中炎癥標志物IL-6的濃度，進一步證實PPAR-γ激動劑可抑制AS模型的炎癥反應及AS的形成[46]。

葉酸：葉酸是體內重要生化反應中一碳單位的運載體,可以通過蛋氨酸代謝影響神經介質以及血紅蛋白的合成,葉酸通過參與蛋氨酸代謝來降低血漿同型半胱氨酸的濃度,從而起到抗動脈粥樣硬化的作用[47]。有研究顯示，葉酸對炎癥因子IL-6釋放有關并與普伐他汀有協同作用[48]。

4 展望

AS導致的心腦血管疾病嚴重危害人類生命健康，其發病率和死亡率在我國均呈顯著上升趨勢。目前，對AS發病機制及防治的研究已經成為我國醫學研究中的重點領域。對白介素的分泌與調節的研究，與AS之間關系的研究，將很有可能為AS的治療與預防提供新的靶點，開拓新的思路。

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