蘭索拉唑合用多潘立酮對胃食管反流性咳嗽患者誘導痰細胞及介質的影響

劉杰生，謝宗林

0 引言

胃食管反流性咳嗽(Gastroesophageal reflux related chronic cough，GERC)是因胃酸和其他胃內容物反流進入食管，導致以咳嗽為突出表現的臨床綜合征，是慢性咳嗽的常見原因之一[1-3]。胃食管反流性咳嗽的機制尚不完全清楚，現有的學說包括高位反流、低位反流、氣道高敏感性和食管細菌定植等[4]。也有研究證實，胃食管反流性咳嗽患者的氣道分泌物中神經肽含量明顯增加，說明氣道神經源性炎癥是其發病機制之一[5]。目前對于胃食管反流性咳嗽的治療主要是抗酸劑、質子泵抑制劑、H2受體阻斷劑及促胃動力藥物[6]。蘭索拉唑是新型的質子泵抑制劑，作用于H+-K+-ATP酶從而發揮抑制胃酸分泌的作用；多潘立酮是促進胃動力的藥物。兩者常合用治療胃食管反流性咳嗽。但蘭索拉唑在抑制胃酸分泌的同時對患者痰的影響尚未見報道。本文探討蘭索拉唑合用多潘立酮對胃食管反流性咳嗽患者誘導痰細胞及炎癥介質的影響，觀察蘭索拉唑合用多潘立酮對胃食管反流性咳嗽的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2011年10月至2012年10月我院就診的胃食管反流性咳嗽患者60例，其中男38例，女22例，年齡21～65歲，平均年齡(40.5±13.2)歲。診斷標準[1]：①慢性咳嗽時間8周以上；②通過病史、胸片、鼻竇CT、肺功能、誘導痰等檢查，排除支氣管哮喘、鼻竇炎、嗜酸粒細胞性支氣管炎等疾病；③患者有明顯的進食相關的咳嗽；④食管24 h pH值監測結果顯示Demeester積分≥12.70，和(或)反流咳嗽癥狀的相關概率(Symptom association probability，SAP)≥75%；⑤胃鏡檢查提示有胃食管反流；⑥抗反流治療有效。

1.2 治療方法 蘭索拉唑(汕頭經濟特區鮀濱制藥廠，國藥準字：H10980136)30 mg，1次/d，加多潘立酮(西安楊森制藥有限公司，國藥準字：H20033213)10 mg，3次/d，連續治療8周，觀察效果并采集痰液，后續治療至12周以上。

1.3 觀察指標

1.3.1 咳嗽癥狀改善 以咳嗽癥狀積分為療效評價標準，咳嗽癥狀積分標準見表1[7]，并參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，采用尼莫地平法，即(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%為改善率。痊愈：咳嗽癥狀完全消失(或積分改善率>90%)；顯效：咳嗽癥狀明顯減輕(或積分改善率60%～90%)；好轉：咳嗽癥狀減輕(或積分改善率30%～60%)；無效:咳嗽癥狀無改善或加重(積分改善率<30%)。

表1 咳嗽癥狀積分表

1.3.2 誘導痰細胞分類計數 于治療前和治療后8周，對患者進行痰誘導試驗，以采集患者治療前后的誘導痰。具體操作如下：用超聲霧化器為患者霧化吸入3%的高滲鹽水，霧化15 min；患者用清水漱口，咳出痰液至痰杯中；在痰液中加入4倍體積的0.1%二硫蘇糖醇，旋渦震蕩2 min，使其充分混合；37 ℃水浴10 min，旋渦震蕩2 min，200目篩網過濾雜質，2 500 r/min離心10 min，PBS懸浮沉淀，上清液凍存備用；臺盼藍法鑒定細胞活力，>50%為合格痰；制作細胞涂片，行常規蘇木素-伊紅染色，光鏡下進行400個非鱗狀細胞分類計數[8]。

1.3.3 痰上清IL-8、SP含量測定 采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定誘導痰上清液中IL-8和SP的含量。ELISA試劑盒購自R&D公司，操作步驟按照試劑盒說明進行。

2 結果

2.1 治療前后咳嗽癥狀比較 治療前患者咳嗽癥狀積分平均值為3.43±0.74，治療后為1.06±0.84，治療前后咳嗽癥狀積分比較差異有統計學意義(P<0.05)。在60例患者中有1例出現頭暈、惡心，用藥8周后更換治療藥物，但其咳嗽癥狀仍是改善的，除此之外，痊愈27例，顯效21例，有效11例，無效0例。

2.2 治療前后誘導痰細胞比較 于治療前和治療后8周對患者進行痰誘導試驗采集痰液，但治療前有2例未誘導成功，治療后有7例未誘導成功，出現頭暈不良反應的患者痰未納入研究。結果顯示，胃食管反流性咳嗽患者的誘導痰中主要是中性粒細胞和巨噬細胞，用蘭索拉唑和多潘立酮治療后，中性粒細胞和嗜酸粒細胞數目明顯減少，巨噬細胞和淋巴細胞數目升高。見表2。

表2 患者治療前后誘導痰細胞分類計數表

2.3 治療前后誘導痰上清中IL-8、SP含量比較 治療前后患者痰上清中IL-8和SP含量都顯著減少。見表3。

表3 患者治療前后痰上清中IL-8、SP含量

3 討論

胃食管反流性咳嗽通常表現的臨床癥狀為咳嗽，部分伴反酸、胸骨后灼燒感等癥狀，因此常被誤診為其他呼吸道疾病而延誤病情。實際上胃食管反流性咳嗽是由于胃酸和其他胃內容物反流進入食管，食管遠端的酸刺激引起氣管、支氣管咳嗽反射，胃酸、膽汁等反流物被誤吸入氣管，直接刺激氣管黏膜導致咳嗽[9]。反流刺激是咳嗽發生的始動因素，而胃食管反流性咳嗽患者氣道高反應性可能是咳嗽發生的直接原因。反流物的長期刺激引起咽喉部氣道炎癥以及低位反流引起的神經源性炎癥均可造成氣道上皮損傷，使咳嗽感受器暴露，造成氣道敏感性升高[10]。另一方面，H+質子能通過開放離子通道包括辣椒素受體來激活傳入神經，因此質子在炎癥誘導的神經源性咳嗽敏感性升高中發揮了重要作用[11]。Oribe等[12]發現，質子泵抑制劑能降低OVA致敏的豚鼠經吸入辣椒素誘發的咳嗽反應，但免疫組化染色證實氣道壁黏膜上并不存在類似于胃黏膜細胞上的胃型H+-K+-ATP酶，提示位于細胞器中的空泡型H+-K+-ATP酶可能與豚鼠的咳嗽敏感性升高有關。這些都證明了質子泵抑制劑用于治療慢性咳嗽的可能性。

蘭索拉唑是新型的質子泵抑制劑，作用于胃壁細胞的H+-K+-ATP酶，阻礙胃壁細胞的H+向胃轉運，從而抑制胃酸分泌[13-14]。通常用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎等胃腸道疾病[15]。蘭索拉唑在用藥后2～4周即可緩解胃食管反流的酸反流癥狀[16]。我們將其用于治療胃食管反流性咳嗽，觀察其改善咳嗽癥狀的療效以及對誘導痰細胞和介質的影響，結果顯示，蘭索拉唑合用多潘立酮能有效改善患者的咳嗽癥狀，也能降低誘導痰中中性粒細胞數量以及IL-8和P物質含量，說明蘭索拉唑合用多潘立酮對氣道炎癥以及炎癥引起的咳嗽都有所緩解，這可能與細胞器中的空泡型H+-K+-ATP酶有關。蘭索拉唑作用于H+-K+-ATP酶，抑制與咳嗽敏感性有關的受體通道，從而減輕咳嗽。

痰誘導細胞分類學檢查是呼吸科的一種常用方法，其異常提示不同的氣道炎癥和誘因，有助于疾病的診斷。嗜酸粒細胞增高(一般>3%)是支氣管哮喘、嗜酸粒細胞性支氣管炎和過敏性疾病的特征性指標[17]。而非哮喘性慢性咳嗽患者的誘導痰中中性粒細胞數顯著升高[18]。另外，有研究證明，胃食管反流性咳嗽患者的誘導痰中中性粒細胞也是增加的，說明該種疾病存在氣道中性粒細胞性炎癥[19]，我們的實驗結果也發現治療后痰中中性粒細胞數顯著低于治療前。蘭索拉唑聯合多潘立酮能降低胃食管反流性咳嗽患者的氣道中性粒細胞炎癥，緩解咳嗽癥狀。P物質是一種廣泛分布的神經肽，能引起神經支配區血管擴張、通透性增加、血漿蛋白外滲等神經源性炎癥反應。有學者認為，GERC患者通過食管-支氣管反射引起氣道神經肽表達和釋放增加，產生氣道神經源性炎癥，進而刺激咳嗽感受器產生咳嗽，經治療后痰上清中P物質含量降低[5]。而我們的結果也發現經蘭索拉唑和多潘立酮治療后痰上清中SP含量減少，說明兩者合用能降低氣道神經源性炎癥，但是具體機制尚不清楚，有待進一步研究。

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