藥物臨床試驗質量控制中發現的問題及改進措施

蔡婷婷，單榮芳，趙娜萍，康 新，孫 葉，唐世新，侯 靜，張 黎*

0 引言

藥物臨床試驗是指任何在人體(患者或健康志愿者)進行藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性[1]。臨床試驗是新藥研發過程中重要的環節，是新藥上市前評估其安全性與療效性的重要階段，各期臨床試驗的研究數據和結果是藥品監督管理部門對新藥評價和審批的關鍵依據[2]。臨床試驗的實施過程應遵循人用藥品注冊技術國際協調會議(International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use)所頒布的ICH-GCP指導原則和赫爾辛基宣言。我國食品藥品監督管理局在ICH-GCP指導原則的基礎上，于2003年頒布了中國的藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)，對臨床試驗全過程進行標準化規定，包括臨床試驗方案設計、組織、進行、監查、稽查、記錄、分析總結和報告等。貫穿于臨床試驗全過程的質量控制則是保證臨床試驗過程規范、結果科學可靠、受試者的權益是否得到充分保障的重要手段之一，具有舉足輕重的作用[3-4]。我國2004年頒布的《藥物臨床試驗機構資格認定辦法》(試行)，也是對臨床試驗進行質量控制的重要措施之一。

本文收集某院2012年完成的藥物臨床試驗項目質量控制中發現的問題，根據國家食品藥品監督管理總局2009年11月發布的《藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查標準》(B1-5)，采用回顧性分析方法，對存在的問題進行歸類分析，并深入剖析問題產生的原因，提出今后預防改進的措施，旨在為保證臨床試驗的規范性，提高臨床試驗質量，制訂臨床試驗全程化質量控制模式提供新的策略。

1 資料和方法

收集某院2012年完成的臨床試驗項目質量控制結果，根據國家食品藥品監督管理總局2009年11月發布的《藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查標準》(B1-5)，采用回顧性分析方法，對存在的問題進行歸類分析。

2 結果

2.1 一般情況 某院2012年共完成的臨床試驗項目41項，根據《藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查標準》-專業部分(B1-5)，其中26個項目存在違反GCP規范的現象，共計48個不符合項目，具體情況見表1。

表1 質量控制中發現的問題(例，%)

2.2 知情同意 1例受試者的知情同意書由其法定代理人簽署。

2.3 臨床試驗 3個項目未嚴格遵循現行的臨床試驗方案，研究方案要求的實驗室檢查未做。如2例受試者術后心電圖檢查未查，研究病歷中亦沒有進行相應的說明。

2.4 試驗記錄 有26個項目存在病例報告表(CRF)填寫不規范的問題，占總項目數量的63.41%。共發現16個不符合項目，占總不符合項目的33.33%。主要表現在病例報告表填寫不完整，如在病例報告表中檢驗結果漏填寫；CRF數據與原始病歷數據不一致，如化驗單的結果及日期與原始病歷不符。其中10個項目存在試驗記錄修改不規范的問題，如修改人未在修改處簽名等。1個項目的臨床試驗原始資料保存不完整，如篩選失敗的患者無檢驗單(見表2)。

表2 病例報告表填寫和修改存在的問題(例，%)

2.5 不良事件(AE)和嚴重不良事件(SAE) 有4個項目的AE記錄不完整或者未記錄AE，占總項目數的9.80%；有1個項目嚴重不良事件上報不及時，研究者未在獲知24 h內上報相關部門，占總項目數的2.44%。

2.6 試驗 試驗用藥物的發放、回收數量與病例報告表中的記錄不符1項(占總項目數的2.44%)；試驗藥物使用記錄不完整1項；使用過的藥物包裝回收銷毀記錄缺失1項(2.44%)。

3 討論

3.1 機構質量控制體系 目前，大多數藥物臨床試驗機構建立了由臨床試驗項目組質控員、臨床試驗專業組質控員和機構質控員組成的“三級質控”的管理模式，通過多層次多環節的質量控制，提高藥物臨床試驗的質量[5]。但是在臨床試驗實施過程中，主要研究者對藥物臨床試驗的質量控制并沒有足夠的重視，很多機構的項目組和專業組質控員也沒有很好地履行質控員的職責，一級和二級質控形同虛設，項目的質量控制主要依賴于機構的三級質控。

為切實提高臨床試驗質量，機構應根據本院的實際工作需求，制定符合機構運行管理的監管模式。在建立具有本院特色的質量保證體系中，應充分明確臨床試驗各主體的責任，明確各類人員的職責，制定質量控制管理制度和標準操作規程并嚴格執行，同時應制定可操作性強的處罰措施。通過建立有效的質量控制體系，對臨床試驗項目的實施進行全程動態質控管理，保證藥物臨床試驗質量。

結題質控作為臨床試驗質控的最后環節，是對臨床試驗全過程的審核。如果在結題質控中發現了較多的問題，則說明在臨床試驗實施過程中并沒有做好日常質控工作，可能會導致有些問題未能及時處理和糾正，到項目結題時難以補救。因此，質量控制體系應覆蓋項目實施的全過程，強化過程監督，如強化啟動培訓會、前幾例入組受試者資料審核、試驗用藥物管理、檢驗檢查項目的實施與溯源等方面的日常質量監督管理。如機構設立“三級質控體系”，各級質控人員應各司其職，及時監督、溝通、反饋并督促整改試驗過程中發現的問題。特別是機構辦公室的“三級質控”人員，應加強對一級和二級質控員質控工作的監督和督促，并根據日常質控中發現的問題，共同商定解決問題的有效方法和途徑，并分頭組織實施、有效執行[6]，使“三級質控”真正按規程進行。當然，機構的質控體系并不是一成不變的，各單位可以根據具體情況，摸索不同的質控體系和方法，只要能對藥物臨床試驗做到全程動態質控，切實保證臨床試驗項目質量即可。

3.2 試驗用藥物管理模式 目前，我國藥物臨床試驗機構對試驗用藥物管理主要采取機構集中管理和機構與專業組共同管理這兩種模式。機構集中管理即由機構設立獨立的GCP藥房，對臨床試驗藥物進行統一管理。通常下設獨立的臨床試驗藥庫，可以滿足專庫存放、專人專鎖管理、專冊登記、專用處方管理，以及開設固定的臨床試驗用藥物窗口，能有效地避免臨床試驗用藥物儲存不當、分發和使用不規范、記錄不完整等問題的發生。但是由于部分大型綜合醫院占地廣且科室分散，為受試者領取試驗用藥物造成諸多不便，國內多為專科醫院采用GCP藥房的管理模式，而綜合醫院通常采用機構和專業組共同管理的模式，由機構進行試驗用藥物的監督，專業組進行試驗用藥物的管理。這種管理模式一般是由機構審核接受申辦方遞交的試驗用藥物后，直接分發給專業組，由專業組進行儲存、分發、使用及回收。以專業組為主體的共同管理模式便于研究者和受試者對臨床試驗用藥物的分發、使用和回收，但是容易出現藥物存貯不嚴格和記錄不完整等現象。

隨著國家對臨床試驗用藥物管理更加嚴格規范，試驗用藥物的管理已成為藥物臨床試驗機構資格認定現場檢查和臨床試驗項目核查的一項重要內容[7]。目前國家對試驗用藥物的管理并沒有具體明確的法規要求，各機構可根據醫院的實際情況設定臨床試驗用藥物管理模式，無論采取何種方式，其目的都是確保臨床試驗用藥物管理符合GCP規范，試驗用藥物要滿足專人專柜管理、專賬記錄、專用處方等要求，保證臨床試驗結果科學真實。因此，制定科學完善的藥物管理制度和標準操作規程是保證試驗用藥物規范管理的必要前提。其次，加強專職臨床試驗用藥物管理員的配置和GCP培訓，是實現試驗用藥物規范管理的必要基礎。為進一步提高藥物臨床試驗的質量，規范臨床試驗用藥物的管理，應大力開發和實施臨床試驗用藥物管理的電子化數據管理系統，如可以將試驗用藥物的管理納入到各醫療單位現行的電子化數據管理系統中，實現受試者掛號、試驗用藥物處方的開具及領取等環節都全程在線動態管理并進行電子化數據記錄，杜絕由于研究者培訓不到位所造成的人為差錯和不規范。

3.3 臨床試驗信息化建設 隨著國家對藥物臨床試驗監管力度的提高，如何有效保證藥物臨床試驗過程的規范化和標準化已成為機構工作中的首要任務之一。隨著各大醫院管理信息系統(HIS系統)、檢驗科管理系統(LIS系統)以及醫學圖像存儲和傳輸系統(PACS系統)等臨床信息化管理系統的建立與應用，使醫療體系的標準化與規范化成為可能。由于藥物臨床試驗的實施必須以常規醫療體系的發展為依托，因此，充分利用各大醫院逐漸完善的網絡信息管理系統，或在此基礎上開發具有本院特色的GCP信息化管理軟件是對臨床試驗管理部門和醫療機構提出的更高要求。GCP信息化管理軟件的實施具有實時化、標準化、信息化、可溯源化等多種優勢，能極大地提高臨床研究的效率，滿足藥物臨床試驗的規范、環保、節約的要求[8-10]。我國十一五期間，國家科技部亦將臨床試驗信息化管理平臺作為資助的重點項目之一。因此，建立有效的GCP信息管理軟件有望將臨床試驗的監管部門、專業組、研究者、檢驗科室以及影像學科室等輔助科室有機地聯系在一起，使臨床試驗和藥物管理的全過程規范化和標準化，臨床試驗真實可靠，從而保證藥物臨床試驗的質量。

3.4 臨床研究協調員制度 臨床研究協調員(CRC)是具有醫學、藥學或護理學相關背景，并接受過藥物臨床試驗管理規范系統培訓的人員。通常由獨立于申辦者和臨床機構的現場管理組織(SMO)派遣，既與利益雙方無重大利害關系，又具有專業知識和實踐經驗，能夠深入現場各環節參與過程管理，監督雙方更好地履行合約，從而保證了試驗質量[11]。CRC作為臨床研究者、申辦者與受試者之間的紐帶，可以在研究者的指導下，嚴格遵循試驗方案，完善試驗流程，嚴格把關試驗質量，保證研究文件的完整性和準確性，同時可以將研究者從瑣碎的事物性工作中解放出來，專心診療受試者，充分保障受試者的安全[12-13]。

3.5 研究團隊 GCP培訓研究者是實施藥物臨床試驗的主體，其素質是藥物臨床試驗項目成功與否的重要決定因素之一，因此，加強研究者團隊的素質和業務培訓是提高藥物臨床試驗質量的關鍵。首先，研究者必須在思想上高度重視藥物臨床試驗，在試驗過程中任何違規操作形成的誤差都會給藥物臨床試驗結果帶來偏差。其次，應明確研究者的職責和分工，為保證臨床試驗高質量規范地實施，主要研究者應委任專職的項目質控員、項目藥物管理員和項目臨床研究協調員，并充分賦予研究人員的權限，設定可操作性強的獎懲措施，保證試驗的順利實施。最后，研究者應不斷加強法律法規、GCP及業務水平培訓，加深對GCP知識的理解，借鑒其他機構和專業組的成功經驗，不斷完善本機構和專業組的管理制度和標準操作規程等文件體系，保證藥物臨床試驗過程規范，結果科學可靠，保護受試者權益并保障其安全[14-15]。

4 結論

藥物臨床試驗是新藥研發過程中的一個重要階段，其結果是藥品注冊上市的主要依據，藥物臨床試驗實施水平的高低直接影響新藥研發的命運，影響患者的健康和利益。同時，藥物臨床試驗工作也是臨床科研的重要組成部分，對學科建設發展和醫療水平的提高具有積極的促進作用。應嚴格執行全程動態質控管理，規范臨床試驗的各個環節，不斷加強機構、研究者以及申辦方對GCP的理解力和執行力。只有這樣，才能真正實現藥物臨床試驗的規范性，保證藥物臨床試驗結果的科學性、倫理性和準確性，為人民的生命健康安全提供保障[15]。

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