阿卡波糖與西格列汀治療2型糖尿病的療效及對胃腸道相關激素的影響

包亞明,陳干明

0 引言

作為全球糖尿病患者人數最高的國家，糖尿病在我國已經成為最受重視的公共衛生問題，越來越多的降糖藥物也隨之進入臨床。其中，α-葡萄糖苷酶抑制劑(Glucosidase inhibito)與二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase-4)抑制劑為新一代2型糖尿病患者血糖控制的主要干預藥物，阿卡波糖與西格列汀作為兩類治療2型糖尿病的代表藥物，有著較高的臨床研究價值[1-3]。本研究對128例新診斷2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者采用阿卡波糖與西格列汀進行24周的短期治療，并觀察其對胃腸道激素的影響，以探討其臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料 從2013年我院門診及住院患者中選取2型糖尿病患者作為研究對象。病例納入標準：(1)依據1999年WHO糖尿病診斷標準確診為2型糖尿病患者；(2)BMI區間在17～43 kg/m2；(3)糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin,HbA1c)區間為7.0%～10%；(4)空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)為7.0～11.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h plasma glucose,2hPG)區間為11.0～19.0 mmol/L；(5)試驗前8周內僅通過飲食運動控制，未經抗糖尿病治療，并自愿簽署知情同意書。病例排除標準：(1)無法完成試驗的患者；(2)其他非2型糖尿病患者；(3)試驗前3個月進行其他抗糖尿病激素或藥物治療超過2周，前2個月使用或一直使用拮抗及影響氧化應激指標測定結果的患者；(4)伴隨其他內分泌或免疫疾病、嚴重感染的患者；(5)治療期間隨機血糖≥14.4 mmol/L；(6)急、慢性胰腺炎病史或胰腺已經被切除；(7)參加過其他新藥臨床研究者。病例剔除標準：(1)未按研究方案要求執行的患者；(2)治療期間服用其他同類藥物患者；(3)未提供主要觀察項目資料，或因為其他原因不能客觀評價療效的患者。最終入組病例128例，其中男60例，女68例，年齡31～66歲，平均年齡(48.3±7.2)歲，體重指數(Body Mass Index，BMI)為(23.5±3.6)kg/m2。各入組患者按分層隨機分組法分為2組，每組64例。觀察組男32例，女32例，平均年齡(50.3±5.4)歲；對照組男34例，女30例，平均年齡(48.2±6.1)歲。兩組患者治療前HbA1c、BMI及患者年齡、性別、既往病史等因素比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有入組患者均采用常規方法干預其飲食和運動，并且保證排除其他藥物對治療的影響。阿卡波糖組：阿卡波糖片(拜糖平，北京拜耳醫藥保健有限公司，批號：BJ04183)，3次/d，50 mg/次，口服。西格列汀組：西格列汀片(捷諾維，美國默克制藥公司，批號：S2900)，1次/d，100 mg/次，口服。治療方案與患者原有調脂降壓方案不沖突。依據血糖檢測數值調整兩組藥物用量，療程24周。

1.3 觀察指標與控制目標 觀察指標：24周治療前后兩組患者HbA1c、BMI、2hPG、FPG、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血糖曲線下面積(Area Under the Curve Glucose，AUCGlu)、胰島素抵抗指數(Homeostasis model assessment-IR，HOMA-IR)、胰島β細胞功能指數(Homeostasis model assessment-β，HOMA-β)、胰島素曲線下面積(Area under the curve insulin，AUCins)、胃饑餓素(Ghrelin)、胃泌素(Gastrin)的變化。在治療中如果出現類似低血糖癥狀時，測定并記錄血糖值并予以干預。血糖、肝腎功能、血脂等項目均由奧林巴斯AU5400全自動生化分析儀測定；胃饑餓素及胃泌素通過放免標記法測定。

控制目標：FPG在4.3～6.0 mmol/L之間，2hPG在4.3～7.7 mmol/L之間，HbA1c≤7.0%為達標，同時監測胰島素與靜脈血糖血脂指標。

2 結果

2.1 兩組治療前后療效比較 所有患者均完成24周治療，無遺落病例。治療后兩組患者HbA1c、BMI、FPG、2hPG等指標均較治療前明顯降低(P<0.05)，治療后FPG、2hPG、HbA1c等組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，西格列汀組治療前后HOMA-β升高、血壓降低，差異有統計學意義(P<0.05)，阿卡波糖組TC、HOMA-IR均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組治療前后胃腸指標變化比較 阿卡波糖組治療后餐后2 h Gastrin下降明顯，差異有統計學意義(P<0.05)；空腹、餐后2 h Ghrelin變化差異無統計學意義(P>0.05)。西格列汀組治療后空腹、餐后2 h Ghrelin下降明顯，差異有統計學意義(P<0.05)；Gastrin變化差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 不良反應發生情況比較 阿卡波糖組低血糖發生1例次，為無癥狀類低血糖；西格列汀組在藥物干預期間發生4例次低血糖，2例次為癥狀類低血糖。通過詢問病史后進食癥狀緩解并無再次發生。兩組患者均出現嚴重低血糖癥狀，相關胃腸道反應偶見輕微惡心、腹痛，休息后自行消失；肝、腎功能、心電圖報告均正常，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。

表1 兩組患者治療前后各項指標對比

注：*與治療前比較，P<0.05；#與阿卡波糖組比較，P<0.05

表2 兩組患者治療前后腸胃指標變化

3 討論

3.1 兩組患者血糖控制效果比較 從患者的FPG、2hPG、HbA1c上看，阿卡波糖和西格列汀的效果沒有差異，均能有效控制T2DM患者的血糖，但由于兩種藥物作用機制不同，在其他指標上存在一定的差異。西格列汀作為首個被批準用于治療糖尿病的二肽基肽酶4抑制劑日益受到臨床的重視，西格列汀對磺胺類藥物失效的糖尿病患者仍有顯著的降糖作用[4-5]。二肽基肽酶4抑制劑可以延長T2DM患者腸促胰素作用在自身的時間，阻礙人體自身腸促胰素降解的速度，進而起到提高患者降糖能力的作用[6]。國外相關研究顯示，西格列汀對胰島細胞的激素分泌進行雙重調節，從而對2型糖尿病患者起到平穩降糖、維持血糖穩態的作用；同時該藥可以干預相關胃腸道激素，減少胃腸道的水鹽吸收，間接降低患者血壓[7]。而血壓是2型糖尿病患者必須做到控制與管理的生理指標。國內外文獻都指出，血壓控制在減少T2DM患者心血管并發癥的發生，提高患者預后效果方面都有著重要的作用。因此，本研究的療效終點中也加入了對血壓的影響分析。研究數據顯示，在進行24周的藥物干預后，西格列汀組患者主要血糖指標明顯降低，與阿卡波糖組無明顯差異(P>0.05)。同時患者SBP、DBP均明顯下降，差異具有統計學意義(P<0.05)，與國外研究一致[8]，表明西格列汀單藥干預可以在一定程度上改善T2DM患者的心血管系統微循環。阿卡波糖作為α-葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥物的主要代表，其藥理作用是通過對小腸邊緣上皮細胞上的α-葡萄糖苷酶的抑制達到延遲和降低葡萄糖的腸內吸收作用[9]。研究表明，阿卡波糖在單藥干預后，不僅可以改善患者血糖水平，且患者同期血脂水平也得到顯著改善，相關臨床和動物試驗均可證明阿卡波糖干預后可以降低患者餐后吸收，改善血脂新陳代謝，間接減輕胰島素的抵抗[10-11]。血脂紊亂作為T2DM患者的一個重要伴隨癥狀，是冠心病等心血管不良事件發生的最危險誘因之一[12]。糖尿病患者會因為胰島素不足、胰島素抵抗而合并各種類型的血脂紊亂，如高膽固醇血癥、高TG血癥以及低HDL血癥。而血脂紊亂又會進一步促進患者血糖水平的惡化。兩組患者體重在完成療程后均顯著減輕，且降幅沒有組間差異。

3.2 兩組胃腸激素改變情況比較 早期研究表明，胃饑餓素和對應的胃泌素等胃腸道影響因素與人體攝食和新陳代謝有著極大的平衡關系[13]。隨著近年來研究的不斷深入，其與胰島素的敏感性關系被進一步發掘出來[14]。國外研究顯示，腸促胰素能夠明顯抑制胰島B細胞凋亡和增殖數量，干預胃排空，增加飽腹感等功能[15]。因此在研究中我們加入了胃饑餓素和其拮抗激素胃泌素的觀察。研究數據顯示，西格列汀組治療前后胃饑餓素變化明顯，同時HOMA-β指數較治療前明顯增加，差異具有統計學意義(P<0.05)，而AUCins無明顯變化，可以看出西格列汀在抑制二肽基肽酶4后患者腸促胰素水平的增加，使得胰島素趨向于正常的時向分泌，HOMA-β指數的改善也標示著胰島細胞功能的改善，同時胃饑餓素的改變也與國外研究顯示的其與胃排空關聯保持一致[16]。而國外研究報道中提出，西格列汀對血糖控制和胃腸道激素的影響是否具有明顯關聯仍存在爭議，尚需要進一步進行更廣泛的臨床試驗。阿卡波糖組在治療前后患者HOMA-IR指數得到顯著改善，2 h胃泌素水平上升較快(P<0.05)，考慮可能與阿卡波糖在改善餐后高胰島素血癥和相關T2DM患者糖尿病血脂譜有關，HOMA-β無明顯變化，可能與阿卡波糖不直接作用胰島B細胞的藥理作用有一定的關聯；而其對胃泌素的影響與國外早期研究的結果較為一致，該數據結果顯示，其對胃腸道分泌有直接影響[17]。

綜上所述，阿卡波糖與西格列汀作為兩類2型糖尿病治療的代表性藥物，對依賴性T2DM患者有著良好的療效，單藥干預后患者血糖指數顯著降低，鮮有體重反復及低血糖等一系列不良反應，是安全有效的降糖藥物。與此同時，阿卡波糖對血脂和胃泌素的干預以及西格列汀對血壓與胃饑餓素的調節顯示其在糖尿病防治方面的機制有待于進一步研究。

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