孟魯司特對哮喘患者血清金屬蛋白酶-9及其抑制劑-1水平的影響

李 軍

0 引言

近年來，支氣管哮喘(Bronchial asthma，BA)的發病率和死亡率在全球呈上升趨勢，嚴重影響患者的身心健康，其臨床診治成為人們關注的熱點[1-4]。支氣管哮喘的臨床診治較為棘手，目前已被世界衛生組織列為四大頑癥之一[5]。已有研究證實，基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)及其抑制劑-1(TIMP-1)在哮喘氣道重塑過程中具有重要作用，孟魯司特作為一種白三烯受體拮抗劑，已廣泛應用于支氣管哮喘的治療中，但有關孟魯司特對哮喘患者血清MMP-9和TIMP-1的影響報道較少[6]。本研究探討孟魯司特對哮喘患者的臨床療效及其對血清MMP-9及TIMP-1水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年8月至2013年8月在我院確診為支氣管哮喘的患者130例，所有患者符合哮喘的診斷標準[2]：①反復發作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、物理、化學性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運動等有關；②發作時在雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長；③上述癥狀和體征可經治療緩解或自行緩解；④除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽;⑤臨床表現不典型者(如無明顯喘息或體征)，應至少具備以下1項肺功能試驗陽性：a.支氣管激發試驗或運動激發試驗陽性；b.支氣管舒張試驗陽性，FEV1增加≥12%，且FEV1增加絕對值≥200 mL；c.呼氣流量峰值(PEF)日內(或2周)變異率≥20%。符合1～4條或4、5條者，可以診斷為哮喘。排除：①近1個月經過任何治療的患者；②呼吸系統其他疾病及嚴重的心、肝、腦和腎等重要臟器疾病。將130例患者采用隨機數字法分為觀察組(65例)和對照組(65例)。兩組患者在性別構成、年齡、病程和咳嗽的嚴重程度等方面差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較(例)

1.2 治療方法 對照組采用長效的布地奈德霧化吸入、解痙平喘、祛痰藥物等對癥處理。觀察組在治療組的基礎治療上加用孟魯司特片(商品名：順爾寧，杭州默沙東公司，規格：10 mg×5片，批號：20110218)10 mg，1次/d，口服，連用2個月。兩組治療過程中出現哮喘復發者，可允許吸入短效β2受體激動劑。

1.3 觀察指標 觀察治療2周后的臨床有效率和PEF達預測值的百分比，觀察咳嗽緩解(咳嗽次數減少50%及以上)及消失時間及治療2個月后咳嗽復發率及血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值的變化。血清MMP-9和TIMP-1的測定采用晨起靜脈血3～5 mL，低溫離心后取血清，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定。試劑盒由新疆寶信生物公司提供。療效標準：臨床控制：患者治療后喘息癥狀及肺部哮鳴音消失；顯效：喘息癥狀及肺部哮鳴音明顯好轉；有效：喘息癥狀及肺部哮鳴音有好轉；無效：喘息癥狀及肺部哮鳴音無好轉或加重。有效率=[(臨床控制+顯效+有效)/總例數]×100%。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組治療前后血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1的變化 治療后兩組患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值較治療前均明顯下降(P<0.05)，但是觀察組下降的幅度較對照組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1變化

3 討論

支氣管哮喘是一種以氣道的高反應性及可逆性的氣流受限為特點的常見呼吸道急癥，其主要的臨床表現為夜間或清晨反復發作的、遷延不愈的慢性咳嗽。支氣管哮喘急性發作時嚴重者可導致呼吸系統衰竭甚至死亡，嚴重威脅著患者的健康[7-8]。目前，隨著對哮喘認識的加深，發現其基本病理特征是氣道的慢性炎癥及氣道重塑，主要表現為氣道平滑肌增生、基底膜增厚及皮下纖維組織的活化和增殖、細胞外基質(ECM)在氣道壁的大量沉積，最終導致氣道不可逆的氣流受限和肺功能受損[9]。基質金屬蛋白酶(MMPs)是機體的一種重要的蛋白水解酶，主要降解細胞外基質(ECM)，其作用受其組織抑制因子(TIMPs)的特異性抑制。目前已有研究證實，MMP-9是體內主要的MMPs，MMP-9及TIMP-1的失衡是ECM降解和修復功能調節紊亂的主要原因，也是導致哮喘氣道重塑的重要原因之一[10-11]。相關研究表明，MMP-9可在支氣管哮喘患者痰液及支氣管粘膜組織中表達，且嗜酸性粒細胞的數量越多及氣流受限的程度越高其表達越多，因此，MMP-9可作為哮喘氣道炎癥和重構的重要指標[12-14]。目前的采取措施抑制MMP-9的過度表達，調節MMP-9/TIMP-1的平衡已成為防治哮喘氣道重構的新策略，也成為治療哮喘的新方法之一。

傳統的哮喘治療偏重于使用抗生素抗感染、擴張支氣管等治療，這些措施不僅無法迅速緩解癥狀，也不能消除氣道的炎癥，目前糖皮質激素作為治療支氣管哮喘的一線用藥在臨床上廣泛應用，其能迅速緩解支氣管哮喘患者的臨床癥狀，對氣道慢性變應性炎癥的控制作用及其對哮喘的療效已得到廣泛肯定，對于治療哮喘具有不可或缺的作用[15-16]。支氣管哮喘是由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞及其所釋放的炎癥介質等參與造成，屬于Ⅰ型變態反應，其協同作用導致氣道狹窄，長期病變會引起肺功能損害，如不能有效地控制病情，將導致不可逆的病變。主要炎癥介質中IgE屬于機體血漿中含量最少的免疫球蛋白，與肥大細胞、嗜中性粒細胞親和力很強，能導致細胞脫顆粒，釋放炎癥介質組胺等引起變態反應。其他如IL-4、IL-5、IL-8、IL-10等均在哮喘中起到重要的作用[17-18]。糖皮質激素的作用機制是其可通過多個環節抑制免疫反應和各種炎癥反應，抑制炎癥介質的合成與釋放及趨化效應；降低血管的通透性，減少炎癥介質的釋放，減輕炎癥介質對組織的損傷；作用于細胞因子，減少其對炎性細胞的影響，從而抑制以嗜酸性粒細胞為主的炎性細胞的聚集；同時糖皮質激素可以促進IgE抑制因子的合成，還能抑制磷酸二酯酶的活性，增強環磷酸腺苷(cAMP)活力，使支氣管產生舒張效應。近年來，在分子免疫學的不斷發展下，其他炎癥介質如白三烯的致炎機制越來越受到關注，花生四烯酸在5-脂氧合酶的作用下釋放出白三烯B4和半胱氨酰白三烯(白三烯C4、D4、E4)，其中半胱氨酰白三烯起主要致炎作用，主要通過增加血管通透、增加腺體分泌以引起粘膜組織水腫、平滑肌痙攣等途徑引起炎癥反應，同時，其嗜酸性粒細胞趨化作用較強，因此，選擇性阻斷白三烯受體藥物成為支氣管哮喘治療的臨床研究熱點[19]。

孟魯司特是臨床常用的目前已知的最強的特異性半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，廣泛用于哮喘的防治中，其能阻斷半胱氨酰白三烯與白三烯受體結合，阻止其生物學特性的發揮，抑制氣道平滑肌中白三烯多肽的活性；抑制哮喘氣道炎癥因子的釋放，降低氣道局部炎性反應的程度，降低血管通透性，減少氣道嗜酸粒細胞浸潤及支氣管痙攣，降低氣道的敏感性及高反應性，抑制氣道的重建[20-24]。孟魯司特適用于治療輕、中度的哮喘；對中、重度長期使用激素的哮喘患者，聯合應用可減少激素的用量，從而減輕激素的不良反應，而不影響哮喘的控制，同時其能明顯改善肺功能，減少哮喘癥狀和皮質激素及β2激動劑用量。國內有學者發現，孟魯司特治療哮喘能明顯改善哮喘患者的臨床癥狀及體征，加快病情緩解與好轉，其作用機制可能與其能抑制體內炎癥細胞因子的水平及抑制氣道重塑密切相關[25-26]。布地奈德氣霧劑作為新一代腎上腺糖皮質激素，有明顯的抗炎、抗過敏作用，其在治療支氣管哮喘急性發作中得到廣泛應用。有研究表明，布地奈德可通過抑制MMP-9的過度表達，調節MMP-9/TIMP-1平衡，從而調節哮喘患者呼吸道的重構過程[27-28]。而喬紅梅等[29]通過研究發現，白三烯受體拮抗劑孟魯司特能通過調節大鼠MMP-9及TIMP-1表達水平，達到抑制氣道重塑作用。本研究結果表明，治療2個月后，兩組患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值較治療前均明顯下降，且觀察組下降的幅度更明顯。觀察組的臨床有效率明顯高于對照組，咳嗽緩解時間、咳嗽消失時間及復發率明顯少于對照組，而PEF值/預計值明顯高于對照組。表明孟魯司特聯合地奈德治療支氣管哮喘具有協同作用，能通過降低MMP-9及TIMP-1的表達和降低MMP-9/TIMP-1的比值，維持患者細胞外基質的降解和修復功能的正常，抑制氣道重塑，改善支氣管哮喘的臨床癥狀，提高臨床療效。因此，可以通過調節MMP-9及TIMP-1的平衡從而減少膠原的沉積和抑制氣道的重構,為臨床治療哮喘提供新的思路。但是目前孟魯司特并非調節MMP-9及TIMP-1平衡的特異性藥物，其可能存在不可預知的副作用，尋找能特異性調節MMP-9及TIMP-1平衡且副作用小的藥物仍有待于進一步研究。

綜上所述，孟魯司特在治療哮喘中可下調MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值，具有較好的臨床療效。

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