下肢創傷患者術后應用利伐沙班預防靜脈血栓栓塞癥的療效及安全性

盧朝黎，李宇星

0 引言

靜脈血栓栓塞癥(Venous thromboembolism，VTE)是下肢深靜脈血栓(Deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(Pulmonary embolism，PE)兩類靜脈栓塞性疾病的統稱，骨關節置換術后、多發性外傷等患者均是罹患VTE的高危人群[1]?？鼓委煂τ赩TE的防治至關重要，高質量的抗凝管理策略是使治療適應證有限的抗凝藥物盡可能安全有效地應用于VTE治療[2]。國內外學者針對VTE的抗凝藥物管理等相關臨床問題進行了大量研究，已有研究證實，對VTE發病高危住院患者給予血栓預防措施,可明顯降低其VTE的發病率和病死率[3]。本文針對應用利伐沙班預防下肢創傷患者術后VTE的療效和安全性進行了觀察和分析，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2012年6月我院收治的急性下肢創傷接受手術治療的患者180例，男103例，女77例；年齡17～76歲。其中，車禍致傷72例，重物砸傷18例，運動傷30例，熱水燙傷30例，切割傷25例，其他原因致傷者5例。所有納入病例于術前行雙下肢靜脈彩超檢查證實無靜脈血栓形成，各項凝血指標均無異常。排除合并有肝腎功能損傷、凝血功能障礙的患者。將納入病例隨機分為觀察組和對照組，每組90例，兩組患者在性別、年齡、病因和疾病程度等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 觀察組患者于術后6～8 h開始口服利伐沙班進行抗血栓治療，劑量為10 mg/d，對照組患者于術后12 h開始皮下注射低分子肝素進行抗血栓治療，劑量為4 100 U/d，兩組均以2周為1個療程。

1.3 觀察指標 對兩組患者術后發生DVT和PE和藥物不良反應的情況進行觀察和記錄，同時對兩組患者術前、術后2周的血小板(Platelet，PLT)、活化部分凝血活酶時間(Activated partial thrombinoplastin time，APTT)、凝血酶原時間(Prothrombin time，PT)等指標進行檢測和記錄。

1.4 數據處理方法 采用SPSS 13.0軟件，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后VTE發生情況 兩組患者術后均未發生PE，觀察組中有2例出現DVT，對照組中有13例出現DVT，兩組的DVT發病率分別為2.2%和14.4%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者術前和術后2周凝血指標比較 兩組患者在術前與術后2周的PLT、APTT、PT值比較差異無統計學意義(P>0.05)，且術后2周兩組之間上述指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者術后發生靜脈血栓栓塞癥的情況比較(例，%)

表2 兩組患者凝血指標比較

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較 觀察組有2例出現惡心、轉氨酶升高，對照組有1例出現消化道反應，經對癥治療后，不良反應癥狀均消除或顯著改善，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者均未發生嚴重出血、貧血、肝腎功能損傷等嚴重不良反應。

3 討論

VTE包括DVT和PE兩類疾病，其中DVT是下肢大手術患者圍手術期較易發生的嚴重并發癥，是常見的血管疾病，其發生率緊隨急性冠脈綜合征和腦卒中之后，已成為第3大常見的血管疾病。如果不及時采取預防血栓措施，VTE的發生率很高，西方國家的VTE年發病率約為1‰，VTE相關病死率約為12%[4]。流行病學研究顯示，VTE的患病率隨年齡的增長而上升，DVT多發于下肢，發生位置多位于肌間靜脈和脛靜脈，創傷、手術、高齡、長期吸煙、VTE既往史等均為VTE患者最常見的危險因素[5]。還有研究提示，口服避孕藥或接受激素替代治療的婦女，其VTE的發病率比未接受上述治療的婦女高2～4倍[6]，而冬季VTE的發病率比平時增加14%[7]。近年來，學者針對與VTE 相關的遺傳因素進行研究，發現凝血酶原G20210A突變攜帶者、凝血因子ⅤLeiden、激肽原基因突變攜帶者患VTE的風險顯著增加，纖維蛋白原、凝血酶原、Ⅷ、Ⅸ等血漿凝血因子水平增高者患VTE的風險也顯著增高[8]。國外研究結果顯示，DVT患者的凝血酶原G20210A變異基因的檢出率顯著高于未發病人群[9]，但該基因突變在中國人中的發生率很低，與高加索人有顯著性差異[10]。還有研究發現，VTE患者的血栓調節蛋白出現了顯著的缺失和減少現象[11]。

據相關報道，接受全髖關節和膝關節置換術等下肢大手術的患者術后發生DVT的比率約為40%～50%，發生致死性肺栓塞的比例約為1.9%[12-13]。DVT的高發期為患者接受手術后19 d內，但高危人群的VTE發生率在手術后30 d時仍可超過1%[14]。盡管DVT是手術和創傷后的常見并發癥，但約有50%的癥狀性血栓栓塞事件和70%～80%的致死性肺栓塞發生在使用非手術治療措施時。有數據表明，內科疾病急性期住院患者的VTE發病風險較一般人群高出8倍以上[15]。例如，VTE就是腫瘤患者死亡的主要原因，這與腫瘤細胞表達各種促凝物質導致機體高凝狀態，以及化療引發的血管內皮損傷有關，而且多數腫瘤科醫生低估了VTE發病率及其對患者結局的影響[16]。因此，不論是外科醫生還是內科醫生，都要高度重視VTE的預防、診斷和治療工作。

抗凝治療是防治VTE的首選方案，抗凝治療的目的一方面是遏制急性血栓的形成，改善急性期癥狀，降低血栓擴展和發生PE的危險度，另一方面是防止VTE的復發。從急性血栓形成確診開始就必須采取積極主動的治療方式，力爭在短時間內做到治療充分有效[17]。一項針對6個隨機對照試驗的Meta分析結果顯示，與進行3個月的抗凝治療相比，延長抗凝時間并不能顯著減低VTE患者的栓塞復發率，但卻可能增加出血風險[18]。因此，于圍手術期早期及時應用抗凝治療十分重要。低分子肝素是臨床上常用的抗凝藥物，于術后早期應用可降低DVT的發病風險，但低分子肝素可在腎功能不全的患者體內產生累積效應，增加患者的出血風險[19]，而且低分子肝素是選擇性抑制凝血因子Ⅹa的活性，對凝血酶和其他凝血因子的抑制作用較小。利伐沙班可直接對凝血因子Ⅹa產生抑制作用，選擇性較高，并且可對凝血酶的產生發揮抑制作用，同時對內源性和外源性凝血途徑產生影響[20-23]。因此，其抑制血栓作用可能更強于低分子肝素。同時有動物模型研究證明，利伐沙班抑制靜脈血栓形成的作用強于對動脈的作用，并且其致出血作用與抗血栓作用呈現分離的特點，對凝血功能指標的影響較小[24]。本研究結果顯示，兩組患者術后未發生PE，觀察組和對照組的DVT發病率分別為2.2%和14.4%，兩組比較差異有統計學意義，說明應用利伐沙班預防下肢創傷術后VTE的療效較應用低分子肝素更好。兩組患者在術前與術后2周的PLT、APTT、PT值比較差異無統計學意義，且術后2周兩組之間上述指標的差異也無統計學意義，說明在短期應用時，利伐沙班和低分子肝素對患者凝血功能的抑制作用均不明顯。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，經對癥治療后不良反應癥狀均消除或顯著改善，兩組均未見嚴重出血、貧血、肝腎功能損傷等嚴重不良反應，說明兩種療法的安全性較高。

綜上所述，應用利伐沙班預防下肢創傷患者術后VTE的療效好于低分子肝素，且對凝血功能的抑制作用不明顯，安全性較高，值得在臨床上推廣應用。

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