法舒地爾在難治性高血壓治療中的應用

賀王偉，謝 強，李衛華，郭擁軍，林開敏，姜 毅

0 引言

難治性高血壓又稱為頑固性高血壓或高血壓抵抗，是指在改善生活方式的基礎上，應用了合理可耐受的足量3種或3種以上降壓藥物，其中包括了利尿劑，但血壓仍未達標者，稱為難治性高血壓[1]。我國高血壓患者基數大，目前估計至少有2億[2]。按照目前報道的難治性高血壓的發生率在5%左右，其總人數約1 000萬[3]。這一部分高血壓患者若血壓得不到有效控制，將導致心、腦、腎等臟器的嚴重損害，不僅致殘率、致死率高，而且嚴重消耗醫療資源，給社會和家庭造成沉重的負擔。本研究旨在觀察法舒地爾在難治性高血壓患者中的作用，并探討其機制，以便更好地指導臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月至2013年9月在我院高血壓病門診就診的患者，在門診仔細尋找可能導致血壓控制不良的因素如不合理用藥、藥物干擾等，所有患者除行常規生化檢查外，還行相關檢查排除常見的繼發性高血壓。將其中符合難治性高血壓診斷標準的患者收住入院。共收集患者68例，其中男40例，女28例。平均年齡62.4歲。合并糖尿病13例，冠心病20例，腎功能不全7例(肌酐133～256 μmol/L)，合并睡眠呼吸暫停者13例，具有緊張、焦慮、失眠等精神因素者13例。排除標準：假性難治性高血壓；需要立即靜脈應用降壓藥物的高血壓急診患者如高血壓腦病、高血壓導致的急性左心衰、主動脈夾層；嚴重腎功能不全(肌酐>256 μmol/L)。隨機分為試驗組34例和對照組34例。入院后均行24 h動態血壓等檢查。兩組患者的基線特征差異無統計學意義，具有可比性。見表1、表2。

表1 入選時兩組患者的基線情況(例)

表2 入院時兩組患者的基礎血壓及年齡、體重等情況

1.2 治療方法 所有患者入院后均進行高血壓相關知識的宣傳教育，并優化降壓治療措施。采取低鹽飲食、嚴格控制體重、改善睡眠、減輕焦慮、鼓勵適量活動等非藥物治療措施，并監督執行。降壓藥物種類僅限于2005年我國高血壓病防治指南推薦的6類降壓藥物，即ACEI、ARB、β-受體阻滯劑、利尿劑、CCB、α-受體阻滯劑。對照組采用口服上述6類藥物聯合的個體化治療。試驗組除采用口服抗高血壓藥物治療外，聯合應用法舒地爾30 mg加入生理鹽水100 mL，持續30 min靜點，每日2次用藥，共治療2周，其間每天上午和下午、睡前各監測血壓1次，并根據血壓波動情況調整降壓藥物的劑量及種類。

1.3 觀察指標 治療2周后行24 h動態血壓監測，比較兩組患者24 h收縮壓、舒張壓、平均動脈壓下降幅度，以及降壓達標率、聯合用藥的種類、不良反應，見表3～表5。血壓達標定義為：24 h平均血壓<140/90 mmHg，糖尿病及腎功能不全患者<130/80 mmHg，65歲以上老年人<150/90 mmHg。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行處理，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療2周后，試驗組與對照組比較，24 h收縮壓[(141.91±16.36)mmHg vs (149.23±13.38)mmHg]、舒張壓[(78.71±13.60)mmHg vs (86.94±11.72)mmHg]、平均動脈血壓[(99.77±11.77)mmHg vs (107.71±9.31)mmHg]均下降明顯，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。試驗組達標率顯著高于對照組(70.6%vs 44.1%)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。試驗組在聯合用藥的平均數量上明顯少于對照組(4.06±0.78 vs 4.44±0.56)，且用藥5種以上患者明顯減少，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。在整個治療期間，兩組之間不良反應發生率比較差異無統計學意義(32.4%vs 55.9%，P>0.05)，見表5。

表3 治療結束時兩組患者的血壓控制情況(mmHg)

表4 治療結束時兩組患者的用藥情況(例)

表5 兩組不良反應發生情況比較(例)

3 討論

有報道，難治性高血壓的發病率為5%，這一數字在臨床中還有可能被低估。而導致血壓難以控制的原因眾多，常見的原因：未發現的繼發性高血壓如原發性醛固酮增多癥，有研究報道在難治性高血壓患者中這一比例高達20%[4]；用藥方案不合理，如未正確使用利尿劑；聯用藥物的種類及劑量不合適；同時使用了導致血壓升高的藥物如NSAIDs、激素等。除此之外，還應該考慮患者的精神心理因素如緊張、焦慮、失眠；伴隨的疾病如糖尿病、睡眠呼吸暫停、肥胖等；以及不良的生活習慣如抽煙、睡眠顛倒、久坐不動等。但即便認真地評估和調整了患者上述可能導致血壓難以控制的原因以外，仍有相當數量患者的血壓不能控制達標。這部分患者將是潛在的心腦血管事件的高危人群，如何有效地控制這部分患者的血壓是心血管內科醫生十分棘手的問題。在臨床實踐中，通常聯合應用ACEI、ARB、β-受體阻滯劑、利尿劑、CCB、α-受體阻滯劑。當然，最新的治療觀念認為上述的常用6類降壓藥物用至足量仍不達標的患者，還可以考慮聯合應用螺內酯及中樞型降壓藥。甚至在這一部分患者嘗試應用腎動脈周圍神經消融術。除常規治療外，應重視新型藥物、新技術的開發和應用，以提高降壓達標率，減少靶器官損害及并發癥的發生。

Rho激酶是小分子三磷酸鳥苷(GTP)結合蛋白，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，分為RhoA、RhoB、RhoC[5]。Rho/Rho激酶信號通路在心血管系統疾病的病理生理過程中發揮著重要的作用。在血管內皮細胞功能的調節方面，激活Rho激酶降低了eNOS mRNA的穩定性，進而減少了NOS的表達[6]。Rho激酶抑制劑能夠抑制ET-1的表達，從而降低自發性高血壓大鼠的收縮壓[7]。在小鼠缺血再灌注心肌模型中發現，Rho激酶參與了心肌細胞凋亡的過程，抑制Rho激酶則能顯著減少缺血再灌注心肌的損傷[8]。而在慢性充血性心衰動物模型中發現，Rho/RhoA mRNA表達明顯上調，應用Rho抑制劑后松弛了左室心肌，改善了心室充盈，從而改善了血流動力學[9]。在急性心梗后大鼠的研究中發現，Rho激酶抑制劑可能通過下調TGF-1和MMP-2的表達水平抑制心室重構的進程[10]。

法舒地爾是目前臨床唯一的一種Rho激酶抑制劑，早在1986年就發現法舒地爾具有明顯的抗血管痙攣作用，而且體外試驗也證實其能夠對抗由縮血管物質如血管緊張Ⅱ、去甲腎上腺素、ET-1、5-HT、前列腺素等引起的血管收縮，對血管平滑肌具有直接松弛作用[11]。除此之外，Rho/Rho激酶信號通道還能影響交感神經張力，參與血壓調節，且該通路的激活在中樞神經調節中具有重要作用[12]。有報道認為，神經肽Y(NPY)和神經降壓素(NT)的水平與高血壓程度、腦血管病變之間存在一定的關系[13]，Rho/Rho激酶信號通道是否參與了這兩種激素的表達，目前尚不清楚。

通過本研究可以看出，法舒地爾無論是在降壓幅度，還是在達標率方面均明顯優于對照組，尤其是在降低舒張壓方面顯示出了良好的療效。除此之外，還顯著減少了聯合用藥的種類，且不增加不良反應發生率。高血壓主要由外周血管阻力增加，血管收縮性增強和血管壁重構引起。高血壓患者應用Rho激酶抑制劑法舒地爾后，上肢血管的血流量增加,血管阻力減少[14]。其作用機制為法舒地爾作為Rho激酶抑制劑，通過阻斷Rho激酶信號通道，從而抑制ET-1、血管緊張素Ⅱ等血管活性因子的縮血管效應，起到松弛血管平滑肌、減少外周血管阻力的作用，同時還能改善內皮細胞功能，促進NO釋放。另外，通過阻斷Rho/Rho激酶信號系統降低了交感神經張力，起到了中樞性降壓作用。法舒地爾在發揮強大的擴血管效應的同時，能抑制血管纖維化、改善動脈血管及心室順應性，具有一定的降低舒張壓的優勢，可作為難治性高血壓治療的重要輔助措施之一。

參考文獻：

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