依托考昔與骨康膠囊聯合應用導致急性藥物性肝損傷一例

葉曉莉，薛泉瑞，成 崗

1 病例資料

患者,女，50歲，既往有高血壓病史，長期服用絡活喜5 mg，1次/d，血壓控制正常。既往無肝病史、肝功能正常。2013年2月因右側膝關節疼痛積液診斷為膝關節炎，開始服用依托考昔60 mg(1次/d)、骨康膠囊4粒(3次/d)，共服用4周。在服藥期間及停藥后出現乏力、食欲不振、腹脹，癥狀逐漸加重，患者自認為上述癥狀是由于勞累及感冒引起，未在意。于4月16日發現尿色深，門診化驗尿常規提示尿膽紅素(+)，遂行肝功能檢查，結果見表1，提示谷丙/谷草轉氨酶為1 685.0/1 081.0 U/L，于2013年4月16日進一步入院治療。既往肝功能正常，無其他用藥史，以前未服用過治療膝關節炎的上述兩種藥物，無嗜酒史。查體無陽性體征發現。

入院后輔助檢查：肝炎系列除抗-HBs為陽性外，其余均為陰性，自身免疫系列(SLA/LP、LKM-1、LC-1、AMA-M2、SP100、gp210)均為陰性，AFP結果見表1，腹部B超結果：肝、膽、脾、雙腎大小圖形未見異常；肝膽CT平掃：肝、膽、胰、脾CT平掃未見明確異常征象；肝膽MRI：肝內外膽管及胰管未見擴張，膽囊未見增大。入院后檢查排除肝臟和膽道疾病，病毒學檢查均為陰性，故排除酒精、脂肪肝、膽石病、自身免疫性、腫瘤等疾病導致的肝功能異常，同時根據用藥后血清酶升高的特點[1]，診斷考慮為：急性藥物性肝細胞性損傷。

入院后囑盡量臥床休息、適當調整飲食，同時給予注射用復方甘草酸苷80 mg靜滴(1次/d)，多烯磷脂酰膽堿465 mg靜滴(1次/d)，及促進肝細胞再生及肝糖元合成(10%葡萄糖 250 mL+維生素C 2 g,靜滴,1次/d)，治療期間多次復查肝功能提示谷丙/谷草轉氨酶逐漸下降，至5月9日共治療25 d，復查轉氨酶降至正常后出院。出院時甲胎蛋白尚未完全正常，考慮為肝臟良性修復，囑定期復查。

表1 患者治療前后肝功能檢測結果

2 討論

根據《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》[1]，藥物性肝損傷診斷必須先排除其他病因。本例患者首次出現肝損傷時行相關病毒學及自身免疫系列、腹部B超等檢查均為陰性，無低血壓、休克、心力衰竭、接觸環境毒物等病史，且訴每年查體時肝功能結果均正常，初步可除外其他原因引起的肝損傷。患者口服依托考昔、骨康膠囊兩種藥物與肝臟血清學指標變化有明確時間關系，且病程<3個月，以谷丙/谷草轉氨酶明顯升高(超過正常值上限2倍)為主，故考慮為急性藥物性肝細胞性損傷。

骨康膠囊主要成分為補骨脂、續斷、三七、芭蕉根、醡漿草，在其說明書中未明確指出不良反應類型，但何維新等[2]在臨床實踐中觀察到骨康膠囊可引起肝損害，收集病例病程為2周～2個月，ALT最高為1 960 U/L，AST最高為958 U/L，主要成分為三七制劑的血塞通也有急性藥物性肝損傷報道[3-4]，考慮與中老年人肝血流量、功能性肝細胞減少有關，其余成分未見有肝損傷報道。

依托考昔為環氧化酶-2(COX-2)抑制劑，是一種非甾體抗炎藥，通過抑制COX-2，減少前列腺素(PG)和血栓素生成而發揮解熱鎮痛作用[5]，主要代謝途徑是通過細胞色素P450酶催化，形成6-羧酸衍生物，通過尿液排出。藥品說明書中不良反應提示有轉氨酶升高可能，但未見文獻報道。

本例患者此次出現的急性藥物性肝損傷考慮與依托考昔及骨康膠囊均有關，國內雖無依托考昔引起肝損害報道，亦不能排除此種可能，可能與中老年人肝血流量減少、肝臟代謝能力下降有關。患者使用3種藥物療程僅4周，ALT/AST升高顯著，亦不排除此患者機體對藥物的特異質反應。尚需在臨床實踐中進一步觀察。

本例提示，臨床醫師在單獨或聯合使用依托考昔與骨康膠囊時應注意肝損傷的可能性，必要時密切監測肝功變化，盡早發現藥物可能帶來的新損傷和嚴重不良反應。

參考文獻：

[1] 中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組.急性藥物性肝損傷診治建議(草案)[J].中華消化雜志,2007,27(11):765-767.

[2] 何維新,范平,陳璽卿.骨康膠囊致藥物性肝炎6例分析[J].臨床軍醫雜志,2009,37(6):520-521.

[3] 王莉捐,趙鴻飛.靜點血塞通注射液致急性藥物性肝炎1例[J].吉林中醫藥,2007,27(4):51.

[4] 鐘皎.血塞通致急性藥物性肝損傷1例[J].中藥新藥與臨床藥理,2012,23(2):222.

[5] Marlina SD,Vesta KS,Ripley TL.Ripley etoricoxib:a highly selective COX-2 inhibitor[J].Ann Pharmacother,2005,39(5):854-862.