某腫瘤醫院去甲萬古霉素使用情況調查分析

劉 妮，龔 倩，朱 青，符一嵐，曹麗芝

0 引言

萬古霉素類為三環糖肽類抗生素，是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)及耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)等多重耐藥革蘭陽性菌株感染的首選藥物，在臨床上占據重要地位，其臨床使用日趨廣泛。20世紀80年代相繼出現了萬古霉素耐藥性腸球菌(VRE)及耐藥金葡菌(VRSA)引起的感染病例，并且體外已證明耐萬古霉素腸球菌的耐藥基因可以輕易地整合到金黃色葡萄球菌(SA)中，從而使后者對萬古霉素耐藥成為可能，其臨床合理應用引起了醫藥界的高度關注。衛生部《關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》(衛辦醫政發[2009]38 號)(下稱《38 號文件》)中，萬古霉素和去甲萬古霉素被列為“特殊使用”類別管理[1]。

為了解萬古霉素類在某院腫瘤患者中的應用情況(該院品種為去甲萬古霉素)，筆者調查了2013年1-7月該院使用去甲萬古霉素的住院病歷，對用藥中存在的問題進行分析，為規范臨床使用提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源與處理 采用回顧性調查方法，統計2013年1-7月該院住院患者使用去甲萬古霉素(商品名：萬迅，華北制藥股份有限公司)的病歷共87份，通過查閱病歷，獲取有關臨床信息，具體包括：患者年齡、性別、臨床診斷、科室、藥物用法用量、使用時間、用藥前后實驗室檢查指標、病原學檢查、藥敏試驗、血藥濃度監測、用藥權限、聯合使用抗感染藥物等，將原始數據錄入Excel，并進行相關統計分析。

1.2 用藥合理性判斷標準 依據《抗菌藥物臨床應用指導原則》、藥品說明書、《萬古霉素臨床應用中國專家共識》等[2-4]，判斷用藥的合理性。主要從適應證、用法用量、療程等方面來判斷用藥的合理性。

1.2.1 適應證標準 ①預防用藥：根據衛生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知，在手術預防中，萬古霉素/去甲萬古霉素適用于MRSA檢出率高的醫療機構，如進行人工材料植入手術。根據熱病(第40版)，萬古霉素/去甲萬古霉素適用于腹膜透析導管置入手術預防用藥[5]。根據《非外科手術預防用抗感染藥物的使用指南》，可根據診療過程的特點和患者患感染性心內膜炎的風險水平，選用萬古霉素/去甲萬古霉素進行預防治療[6]。②治療用藥：耐藥革蘭陽性菌所致的嚴重感染，特別是MRSA或耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌所致感染；對青霉素類過敏患者的嚴重革蘭陽性菌感染；粒細胞缺乏癥高度懷疑陽性菌感染的患者；去甲萬古霉素或萬古霉素口服，可用于經甲硝唑治療無效的艱難梭菌所致假膜性腸炎患者。

1.2.2 用法用量標準 去甲萬古霉素：成人0.8～1.6 g/d，分2～3次靜滴；小兒每日16～24 mg/kg，分2次靜滴。溶媒僅可選擇生理鹽水或5%葡萄糖注射液，藥物濃度應低于0.4%，靜滴60 min以上或以 10 mg/min的速度給藥。當每次劑量超過1.0 g時，輸注時間應延長至1.5～2.0 h，但無需采用持續靜脈滴注方式。根據美國MRSA指南中關于治療療程的推薦意見判斷療程是否適宜，一般不超過14 d。

1.2.3 用藥權限標準 去甲萬古霉素為特殊使用級，需高級職稱醫師處方，特殊情況可越級使用，緊急使用處方量≤24 h。有抗菌藥物特殊使用申請或病程中有記錄(上級醫師查房意見、會診意見)。

1.2.4 其他標準 特定人群應進行血藥濃度監測(TDM)：①應用大劑量，維持血藥濃度在15～20 mg/L，并且療程長；②腎功能不全、老年人、新生兒等特殊群體患者；③合用其他耳腎毒性藥物的患者；④嚴重感染者；⑤伴有病理性肥胖的患者；⑥分布容積有波動的患者。抗感染藥物聯用要有指征，配伍合理等。

2 結果

2.1 用藥一般情況 2013年1-7月該院使用去甲萬古霉素的住院患者共87例，均為腫瘤患者；其中，男55例，女32例；年齡最大74歲，最小18歲，平均49.05歲，60歲以上的患者16例；住院總天數最長104 d，最短3 d，平均28.23 d；使用去甲萬古霉素總天數最長14 d，最短1 d，平均5.92 d；87例去甲萬古霉素的處方均為高級職稱醫生開具，并且病程中有記錄。對去甲萬古霉素一般用藥情況統計見表1。

表1 去甲萬古霉素用藥的一般情況(例)

2.2 病原學檢查 87例患者中，進行病原學檢查的65例，占74.71%，送檢標本包括痰、靜脈血、分泌物、腦脊液、尿液、咽拭子、體表細菌培養等。24份病歷細菌培養為陰性，在細菌培養陽性的42個病例中，分離檢測的病原菌中革蘭陽性菌32例，包括MRSA 16例，革蘭陰性菌9例。具體情況見表2。

表2 65例患者細菌培養情況

2.3 聯合用藥 抗菌藥物聯合用藥39例(44.83%)，其中2聯38例，3聯1例。聯用的抗菌藥物有頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉27例，亞胺培南西司他丁鈉6例，奧硝唑2例，左氧氟沙星3例，氨曲南1例，美羅培南1例，頭孢他啶1例。

2.4 不良反應與用藥監測 給藥前和給藥過程中監測肝、腎功能者23例(26.44%)，未監測肝、腎功能者64例(73.56%)。87例患者均未進行血藥濃度監測。87份病歷中未記錄明顯的不良反應，23例通過監測患者使用去甲萬古霉素前后的血清肌酐水平的變化情況，顯示患者使用去甲萬古霉素后的血清肌酐水平均在正常范圍內，提示患者的腎功能未受到明顯的損害。

2.5 用藥合理性情況 參照上述用藥合理性判斷標準，只要有一項不符合標準中的規定，即判斷為不合理。87例中完全符合標準的30例(34.48%)，不符合標準的57例(65.52%)。其中適應證不適宜42例，包括19例預防用藥不合理，18例經驗用藥不合理，5例治療用藥不合理；用法用量不適宜1例；溶媒不適宜27例；療程不適宜33例，療程不適宜主要表現為未根據病原學檢查結果及臨床癥狀及時調整用藥。

3 討論

3.1 去甲萬古霉素使用的適應證 萬古霉素是治療耐藥G+菌的重要藥物，其適應證要求嚴格，本次調查中，48.28%(42/87)的患者用藥適應證不適宜，包括19例預防用藥不合理，18例經驗用藥不合理，5例治療用藥不合理。預防用藥不合理的患者均為無發熱的粒細胞減少癥者(粒細胞數<500/mm3)，為非手術預防用藥。抗腫瘤化療患者出現粒細胞減少時，容易并發感染，首選的預防措施為保護性隔離、對全身清潔消毒、避免黏膜及皮膚的損傷，一般不考慮預防性使用抗菌藥物。有研究表明，化療時預防性使用抗菌藥物的粒細胞減少患者，2周內發生感染的幾率為81.8%，不使用抗菌藥物的患者感染發生率為55.6%，兩者差異有統計學意義[6]。腫瘤患者中性粒細胞缺乏伴發熱的患者，可以經驗性地使用抗感染藥物，首先考慮抗革蘭陰性桿菌的廣譜抗生素，高度懷疑革蘭陽性菌感染的患者可以加用萬古霉素[4,7-8]。治療用藥不合理主要表現為非敏感菌用藥，或者為敏感菌，但未使用一線藥物而直接選用了去甲萬古霉素，如可以選用苯唑西林的金黃色葡萄球菌感染，直接使用了去甲萬古霉素。

3.2 去甲萬古霉素的藥液濃度與滴速 本次調查中顯示，有27份病例藥物稀釋濃度超過評價標準(0.4%)，輸入藥液過濃可致血栓性靜脈炎，高濃度給藥也可能增加腎臟毒性，另外，滴速過快可產生紅斑樣或蕁麻疹樣反應、皮膚發紅(紅人綜合征)等，大多數的過敏反應與滴速過快有關[9]，因此，應該適當控制藥液濃度和滴速。

3.3 去甲萬古霉素與其他抗菌藥物的聯合使用 聯合使用抗菌藥物應嚴格掌握使用指征。本次調查中發現，聯合用藥的現象較為普遍(44.83%)，其中21例聯合使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉預防粒缺患者感染的發生。對于中性粒細胞缺乏伴發熱的腫瘤患者，是否需要加用萬古霉素應當考慮其特定指征：血液動力學不穩定或有其他嚴重膿毒癥證據；在最終鑒定和敏感性監測結果出來前，血培養革蘭陽性菌；MRSA或PRSP定植；嚴重黏膜炎，尤其是應用氟喹諾酮類藥物預防；X線攝片檢查確認的肺炎；臨床懷疑嚴重導管相關感染；任一部位的皮膚或軟組織感染[4]。另外，有報道，萬古霉素、去甲萬古霉素與頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉存在配伍禁忌，為保障醫療安全，兩種藥物聯合使用時，盡量間隔用藥或在兩組液體間輸入生理鹽水等措施，以避免不必要的輸液反應[10-12]。

3.4 去甲萬古霉素的血藥濃度監測 本次調查病例均未進行血藥濃度監測，只有23例患者在使用去甲萬古霉素前后監測了腎功能，這23例患者使用去甲萬古霉素前后的肌酐水平均在正常范圍內，提示患者的腎功能未發生明顯的損害,這可能與患者用藥療程短有關[13]。調查中顯示，全部患者使用去甲萬古霉素的天數均未超過14 d。在專家共識中提到，隨著萬古霉素的純度提高，現在萬古霉素劑量與血藥濃度關系的線性關系已經明確，臨床中不需要常規進行血藥濃度監測，僅在特定人群中常規進行血藥濃度監測。本次調查的87份病例中，未發現特定人群。綜合上述情況，在腫瘤患者使用萬古霉素是否需要常規開展血藥濃度監測，需要進一步的探討。但是腎毒性是萬古霉素的主要不良反應之一[14-15]，醫護人員應該重視萬古霉素用藥前后的腎功能監測。

通過對該院87例患者去甲萬古霉素使用情況的調查與分析，可見去甲萬古霉素在該院腫瘤患者中的應用還存在不合理現象。對于許多耐藥的革蘭陽性球菌引起的感染，萬古霉素類仍然是一線用藥，尚無更好的替代方案。去甲萬古霉素作為一類特殊的抗菌藥物，不僅要求有嚴格適應證，在用法用量、注意事項等方面都有明確要求。因此，應加強醫師對萬古霉素類規范使用的認識，做到根據臨床適應證有針對性地用藥，嚴格掌握用藥劑量、控制聯合用藥，不斷提高醫師合理應用抗菌藥物的水平，臨床藥師也應從藥學的角度出發，加強此類藥物的藥學監護，使萬古霉素類藥物的應用更加安全、有效、合理。

參考文獻：

[1] 衛生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知(衛辦醫政發[2009]38號).

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