靜脈應用唑來膦酸注射液的臨床安全性

趙淑慧

0 引言

二膦酸鹽類藥物對老年性骨質疏松的預防和治療有顯著作用。唑來膦酸是異環型第三代雙膦酸鹽類藥物，能抑制骨吸收而減少骨基質生長因子的釋放，抑制癌細胞黏附于骨基質，降低癌癥患者的骨轉移發生率。臨床上用于輔助治療發生骨轉移的癌癥患者，以減少發生高鈣血癥、骨痛和骨折的危險；還可用于預防惡性腫瘤引起的骨骼相關疾病，延緩骨轉移的發生，短期用藥，長期顯效[1-3]。

唑來膦酸是新一代二膦酸鹽，每年1次靜脈滴注5 mg用于治療絕經后骨質疏松及男性骨質疏松，可以顯著提高患者骨密度，減少骨折發生率。唑來膦酸對老年性骨質疏松的預防和治療有顯著作用，患者使用該藥后出現發熱反應的病例較多[4]，但對唑來膦酸安全性進行觀察分析的文章并不多見。本文對我院2010年1月至2014年1月住院患者使用靜脈用唑來膦酸治療骨質疏松、癌癥骨轉移發生不良反應的情況進行統計分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2010年1月至2014年1月我院使用唑來膦酸注射液(諾華制藥，5 mg∶100 mL)的710例患者。排除嚴重肝腎疾病患者。年齡15～78歲，平均(58±8)歲。男310例，女400例。

1.2 方法 采用回顧性研究方法，對710例使用唑來膦酸的患者按性別、年齡、有無發熱及其他不良反應、臨床表現、是否預防性用藥等因素進行統計和分析。

2 結果

2.1 不良反應的類型 唑來膦酸的不良反應以發熱為主要表現。全部病例均在使用唑來膦酸后預防性應用解熱鎮痛藥。根據體溫記錄單，710例用藥患者中，有675例患者出現了體溫驟升反應，體溫37.9～38.9 ℃，最高為39.1 ℃。其余35例體溫在正常范圍，但部分病例表現正常可能與解熱鎮痛藥物的頻繁使用相關。用藥后第2天的生化檢查顯示，490例患者的血鈣水平從用藥前的正常水平急劇降低至低于正常值低限。另外，有2例女性患者用藥后即刻發生喘憋、心動過速，給予吸氧、利尿、激素治療后好轉，排除患者病程進展所致，計入不良反應例數。其他不良反應：5例患者血清鐵急劇降低至3.03 mol/L(正常范圍6.6～28.3 mol/L)；用藥后2例男性患者肌酐升高；2例男性患者出現用藥后肌肉酸痛；2例女性患者白細胞計數由4.55×109(正常)降至3.3×109。具體見表1。

表1 710例患者不良反應的發生情況

2.2 發熱反應的性別與年齡分布 用藥后有發熱反應者共675例，見表2。

表2 675例發熱患者的年齡分布(例)

2.3 不良反應的表現、預防性用藥及處理、轉歸情況 710例患者全部預防性使用了解熱鎮痛藥(對乙酰氨基酚0.5 g口服，2次/d；或吲哚美辛0.1 g納肛，2次/d)。對于有發熱反應的患者，后續給予吲哚美辛納肛，2次/d；或賴氨匹林0.9 g入壺，2次/d；部分發熱病例給予物理降溫。

發熱類型主要表現為驟起發熱，675例發熱患者中，按照低熱、中等度熱、高熱、超高熱進行分類，超過半數患者為中等度熱，低熱占21.9%，高熱占13.7%。10%的患者發熱持續時間為1 d，90%的患者發熱持續時間為2 d，平均為1.9 d。

326例患者進行了充分水化(用藥前后各輸入生理鹽水500 mL)，但其發熱的發生率并未降低。對于低血鈣、低血磷的患者給予補鈣及補磷治療，1周后復測，其鈣、磷濃度在正常范圍內。對白細胞降低癥狀未給予處理。喘憋和心動過速患者經對癥處理后好轉。

3 討論

3.1 唑來膦酸的藥理作用和不良反應 唑來膦酸的主要藥理作用為抑制破骨細胞的活化和抑制破骨細胞的增生。唑來膦酸與骨親和力高，優先轉運至骨表面，被破骨細胞攝取，抑制了破骨細胞的作用，也阻止了腫瘤引起的溶骨性病變、減少骨吸收，減輕疼痛，降低由骨轉移所致的高鈣血癥及其他并發癥的發生率[1-2,4]。本品的不良反應包括腎損害，且呈劑量相關性[4]。還有發熱、血細胞減少、精神錯亂、惡心、疲勞、關節痛、心動過緩、肌酐升高、味覺倒錯、口渴、低鈣血癥、低磷酸鹽血癥、潛在癌癥惡化、便秘和呼吸困難等[5]。非日本裔亞洲人、有色人種及年輕患者急性期反應多見[2]。

3.2 ADR與年齡的關系 各個年齡段患者應用唑來膦酸注射液致發熱的發生率均較高。由于已經進行解熱鎮痛藥物干預，因此，難以準確還原各年齡段、不同性別患者發熱反應的發生率。就我院預防用藥后不良反應發生率仍然較高這一狀況來推斷，唑來膦酸注射液導致患者的發熱反應在各年齡段患者的臨床使用中均很常見。

3.3 唑來膦酸引起急性期發熱反應的分析 靜脈用唑來膦酸是新一代二膦酸鹽，可以明顯減少骨質疏松患者骨折發生率[6-7]。其治療后短期內出現發熱、腰痛、肌肉疼痛等反應為急性期反應。本品急性期反應較其他二膦酸鹽多，尤其是發熱反應，限制了其靜脈使用。

Evdokiou等[8]報道，唑來膦酸引起的急性期發熱反應發生率為37.8%。國內的相關研究不多，鄧海歐等[9]觀察了38例使用唑來膦酸的患者，有12例發熱，發生率為31.6%，其中，83.3%的患者都是在治療后第1天出現發熱，平均發熱時間為1 d。以上研究數據與本文結果有較大差異，原因可能在于各文獻研究樣本量小及解熱鎮痛藥物的使用等有關[2]。

對于發熱的原因，Dicuonzo等[10]認為，急性期的發熱反應可能是由于唑來膦酸抑制法尼基焦磷酸合成酶，致其上游香葉基焦磷酸(IPP)和二甲基丙烯焦磷酸酯(DMPP)堆積，IPP及DMPP刺激T細胞活化、增殖，釋放腫瘤壞死因子(TNF-α)及白細胞介素6(IL-6)。該研究對比了用藥后1、2、7、21 d血中TNF-α、IFN-γ及IL-6的水平，TNF-α和IL-6的水平在用藥后2 d內有顯著升高，2 d后回落到基線值。發熱患者組的兩種炎性因子水平更高。發熱組和無發熱組的IFN-γ在各個時間點無顯著變化。可見，炎性因子TNF-α和IL-6水平升高是發熱的致熱原[11-12]。

本研究首次觀察了710例靜脈使用唑來膦酸患者的急性期不良反應，對發熱反應的發生率進行統計，記錄整理了發熱的臨床表現和轉歸。結果表明，發熱是唑來膦酸最常見的不良反應，其次是無癥狀低鈣、低磷血癥。總體而言，唑來膦酸的不良反應發生率高，但多為一過性，性質較輕微，為一般性質不良反應，對疾病治療的整體病程并無影響，未監測到嚴重不良反應。

綜上所述，唑來膦酸的不良反應發生率很高，應引起臨床足夠的重視，及時給予降溫措施，監測血肌酐及血鈣、磷、鉀、鎂、鐵等生化指標，酌情對癥處理，以促進不良反應平穩過渡，防止嚴重不良反應病例發生。

參考文獻：

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