甲巰咪唑的嚴重不良反應及處理對策

王曉虹，馬建麗，羅 艷，黃欣欣，劉京偉

0 引言

甲狀腺功能亢進癥(Hyperthyroidism，甲亢)是一種常見的內分泌疾病，其患病率約為0.5%～1%，可發生于任何年齡(多為20～40歲)，一般女性比男性發病率高(約4∶1)，嚴重影響人類健康。目前，抗甲狀腺藥物(ATDs)是治療甲亢最常用和最基本的方法，可有效控制甲亢癥狀。

甲巰咪唑(Thiamazole，他巴唑)是一種硫脲類ATDs，應用于臨床已有幾十年的歷史，目前仍是治療甲亢的一線用藥，其他藥物難以替代。甲巰咪唑臨床常見皮膚瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、味覺減退、關節和肌肉酸痛等不良反應。隨著甲巰咪唑的廣泛應用，其某些嚴重不良反應可為患者帶來嚴重危害。本文通過收集近年有關甲巰咪唑不良反應的病例報道，對其罕見、嚴重的不良反應及其處理措施進行總結，旨在引起臨床醫藥人員的高度重視，加強臨床用藥監測，降低其用藥風險。

1 血液系統損害

血液系統損害是甲巰咪唑較常見的一類不良反應，臨床常見白細胞減少[1]，其嚴重不良反應表現為粒細胞缺乏癥[2]、全血細胞減少[3]、再生障礙性貧血[4]等。

Mutharasa等[5]報道，1例53歲的女性甲亢患者，中性粒細胞絕對值為0，T 38.7 ℃。患者服用15 mg/d甲巰咪唑12個月后，出現中性粒細胞嚴重減少，血液評估發現與長期使用甲巰咪唑相關。停藥并給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)短期治療后，粒細胞減少的情況得到緩解，臨床癥狀改善。表明甲巰咪唑引起的粒細胞缺乏癥可以發生在采用低劑量長期治療后，通過停藥并給予相應治療，癥狀可緩解。

Watanabe等[6]對一批甲亢患者服用ATDs后產生血液系統損害進行追蹤報道。共55例患者出現血液系統不良反應，51例由甲巰咪唑所致，4例由丙硫氧嘧啶所致。在所有不良反應中，50例表現為粒細胞缺乏癥(包括7例貧血或血小板減少癥)，5例為全血細胞減少。其中，37例患者采用G-CSF治療，10例應用類固醇，8例采用其他措施處理。結果54例患者癥狀緩解并恢復，僅1例患者由于感染等并發癥而死亡，表明甲巰咪唑引起的血液系統不良反應可通過相應措施使患者癥狀緩解并恢復。

甲巰咪唑引起的粒細胞缺乏癥、全血細胞減少、再生障礙性貧血等血液系統不良反應可為患者帶來嚴重傷害。一旦出現此類不良反應，患者可停藥以緩解癥狀，并給予糖皮質激素治療。此外，患者臨床用藥期間應加強血象監護，并注意用藥劑量。

2 肝損害

甲巰咪唑治療后可引起肝損害，一般發生率為0.1%～0.2%。臨床常見輕度肝功能損傷，嚴重可表現為肝炎[7]、急性中毒性肝炎[8]、膽汁淤積性肝損害[9]等。

Zhang等[10]報道，1例甲亢合并2型糖尿病的女性患者，74歲，接受甲巰咪唑10 mg/d和心得安10 mg/d治療后，出現罕見且嚴重的膽汁淤積性黃疸。臨床調查顯示，患者本來不存在膽總管機械性梗阻或肝損傷，根據淤積癥發病的起始時間可診斷膽汁淤積癥由甲巰咪唑引起。立即停藥，給予患者熊去氧膽酸(UDCA)治療2周，然后嘗試強的松治療，肝功能檢查顯示，患者情況得到改善。

Gallelli等[11]報道，1例54歲男性甲亢患者，采用甲巰咪唑治療后產生肝臟毒性。給予患者甲巰咪唑30 mg/d治療，14 d后，患者出現眼鞏膜黃染，尿液顏色變深，右上腹疼痛。診斷為膽汁淤積性肝炎，與甲巰咪唑有關。立即停藥，給予消膽胺、UDCA及撲爾敏。5 d后，腹痛消失，患者恢復正常。表明甲巰咪唑可致肝毒性，提示醫生應注意甲巰咪唑肝毒性的相關風險。

官莉莉等[12]將甲巰咪唑致肝功能異常的患者分為治療組(29例)和對照組(28例)，分別給予甘草酸二銨腸溶膠囊和護肝片，治療2周后，兩組丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)及總膽紅素均明顯下降(P<0.05)，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療組總有效率明顯高于對照組(89.66%vs.75%，P<0.05)。表明甘草酸二銨腸溶膠囊對甲巰咪唑所致的肝功能異常有較好的治療效果。

甲巰咪唑致肝功能損害的機制尚不清楚，目前主要認為與機體異質性有關。研究表明，在糖尿病患者中，糖皮質激素可有效改善甲巰咪唑誘導的膽汁淤積性黃疸。臨床醫師應重視甲巰咪唑引起的肝損害，患者用藥前后應及時檢查肝功能，若用藥后發現肝功能異常，應及時減量或停藥，同時給予保肝藥物治療。

3 皮膚損害

皮膚損害是甲巰咪唑最常見的不良反應之一，臨床主要表現為皮膚瘙癢、蕁麻疹等。少數患者可出現嚴重不良反應—系統性紅斑狼瘡。

Seo等[13]報道，1例31歲女性患者，使用甲巰咪唑治療后出現大皰性系統性紅斑狼瘡，臨床表現為全身紅斑、大皰。IgG、IgA、C3、纖維蛋白原及補體C1q在真皮表皮交界處呈線狀沉積，診斷為大皰性系統性紅斑狼瘡。給予潑尼松龍、氨苯砜、羥氯喹和甲氨蝶呤治療，癥狀緩解。

甲巰咪唑引起的皮膚損傷呈劑量依賴性，當出現皮疹或皮膚瘙癢等輕微癥狀時，可根據情況減量或停藥，并加用抗菌藥物。若發生系統性紅斑狼瘡等嚴重不良反應，需立即停藥并給予相應藥物治療，以緩解癥狀，患者可改用131I繼續治療甲亢。

4 骨骼肌肉損害

甲巰咪唑可導致骨骼肌肉損害，臨床常見關節疼痛等，多發性關節炎是其罕見且嚴重的不良反應。

Kobayashi等[14]報道，2例女性甲亢患者(年齡：15、11歲)，分別于應用甲巰咪唑治療24、28 d后出現多發性關節炎。表明患者多發性關節炎與甲巰咪唑相關。停止治療后患者癥狀迅速消失。隨后，2例患者分別采用131I、甲狀腺切除術治療甲亢。

綜上，患者一旦發生此類嚴重不良反應，應立即停用抗甲狀腺藥物治療，密切監測，并建議患者采用131I 或手術治療甲亢。

5 內分泌異常

內分泌系統異常在甲巰咪唑的不良反應中非常罕見，一般表現為胰島素自身免疫綜合征(IAS)，主要臨床特點是嚴重及反復發作的低血糖[15]。IAS多見于年齡超過40歲的患者，小兒患者的報道特別罕見。

Gomez等[16]報道，1例16歲非洲裔男性甲亢患者使用甲巰咪唑治療，4周后出現昏迷和低血糖癥狀。給予該患者強的松、二氮嗪、心得安治療。隨后逐漸降低強的松和二氮嗪的劑量，9個月后停藥，患者胰島素抗體水平逐漸下降，之后低血糖癥狀消失。

患者服用甲巰咪唑期間應注意監測血糖水平，一旦出現IAS，應根據情況停藥并給予相應藥物治療。

6 其他

另外，甲巰咪唑還可引起急性胰腺炎[17]、消化道出血[18]、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性血管炎[19]等嚴重不良反應，如不給予關注，可能引起嚴重傷害。因此，用藥期間應加強藥物監測，一旦出現以上不良反應，應立即停藥，并及時采取相應措施進行處理。同時，應注意妊娠期間服用甲巰咪唑可引起胎兒頭皮異常，嚴重的可導致胎兒畸形[20]。因此，妊娠期婦女服藥時，臨床醫生應高度重視并給予相應指導。實踐證明，兒童服用甲巰咪唑的安全性較高[21]，但服藥期間應注意及時調整用藥劑量。老年人尤其腎功能減退者，用藥量應減少，降低甲巰咪唑不良反應的發生風險。

7 結語

甲巰咪唑引起的不良反應累及人體多個系統，患者在服藥期間應及時監測甲狀腺激素水平，并根據檢查結果隨時調整用藥劑量。本文對甲巰咪唑的相關嚴重、少見不良反應及處理措施進行總結，希望能夠引起臨床相關人員的重視，以有效降低甲巰咪唑不良反應發生率，保證患者用藥安全。

參考文獻：

[1] Thomas SK,Sheffield JS,Roberts SW.Thionamide-induced neutropenia and ecthyma in a pregnant patient with hyperthyroidism[J].Obstet Gynecol,2013,122(2):490-492.

[2] Minamitani K,Oikawa J,Wataki K,et al.A Report of three girls with antithyroid drug-induced agranulocytosis;retrospective analysis of 18 cases aged 15 years or younger reported between 1995 and 2009[J].Clin Pediatr Endocrinol,2011,20(2):39-46.

[3] Yang J,Zhong J,Zhou LZ,et al.Sudden onset agranulocytosis and hepatotoxicity after taking methimazole[J].Intern Med,2012,51(16):2189-2192.

[4] 王玉萍,江俊,徐蓉.甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進致再生障礙性貧血患者的護理[J].護士進修雜志,2012,27(2):145-147.

[5] Mutharasan P,Oatis W,Kwaan H,et al.Delayed anithyroid drug-induced agranulocytosis[J].Endocr Pract,2012,18(4):69-72.

[6] Watanabe N,Narimatsu H,Noh JY,et al.Antithyroid drug-induced hematopoietic damage:a retrospective cohort study of agranulocytosis and pancytopenia involving 50,385 patients with Graves′ disease[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(1):49-53.

[7] 趙麗,黃暉.甲巰咪唑致藥物性肝炎(淤膽型)1例[J].中國藥物警戒,2012,9(2):127.

[8] Casallo Blanco S,Valero MA,Marcos Sanchez F,et al.Methimazole and propylthiouracil induced acute toxic hepatitis[J].Gastroenterol Hepatol,2007,30(5):268-270.

[9] 朱黎,錢方興.甲巰咪唑導致膽汁淤積性肝損害的臨床觀察[J].肝臟,2013,18(5):354-355.

[10]Zhang M,Zhou H,He R,et al.Steroids for the treatment of methimazole-induced severe cholestatic jaundice in a 74-year-old woman with type 2 diabetes[J].Endocrine,2010,37(2):241-243.

[11]Gallelli L,Staltari O,Palleria C,et al.Hepatotoxicity induced by methimazole in a previously healthy patient[J].Curr Drug Saf,2009,4(3):204-206.

[12]官莉莉,朱麒錢,俞鐘明,等.甘草酸二銨腸溶膠囊治療甲巰咪唑所致的肝功能異常的療效觀察[J].中國醫院藥學雜志,2011,31(11):922-924.

[13]Seo JY,Byun HJ,Cho KH,et al.Methimazole-induced bullous systemic lupus erythematosus:a case report[J].J Korean Med Sci,2012,27(7):818-821.

[14]Nihei H,Tada H,Naruse Y,et al.Polyarthritis caused by methimazole in two Japanese patients with graves′ disease[J].J Clin Res Pediatr Endocrinol,2013,5(4):270-272.

[15]唐建東,雷龍濤,羅方.甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進致低血糖二例[J].中國醫藥,2012,7(7):908.

[16]Gomez Cruz MJ,Jabbar M,Saini N,et al.Severe hypoglycemia secondary to methimazole-induced insulin autoimmune syndrome in a 16 year old African-American male[J].Pediatr Diabetes,2012,13(8):652-655.

[17]Yang M,Qu H,Deng HC.Acute pancreatitis induced by methimazole in a patient with Graves′ disease[J].Thyroid,2012,22(1):94-96.

[18]Minkley L,Gohring-Frischholz K,Morike K,et al.Severe gastrointestinal haemorrhage after methimazole intake[J].Clin Endocrinol(Oxf),2011,74(5):657-658.

[20]Hackmon R,Blichowski M,Koren G.The safety of methimazole and propylthiouracil in pregnancy:a systematic review[J].J Obstet Gynaecol Can,2012.34(11):1077-1086.

[21]Sato H,Sasaki N,Minamitani K,et al.Higher dose of methimazole causes frequent adverse effects in the management of Graves′ disease in children and adolescents[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2012,25(9-10):863-867.