加蘭他敏聯合尼莫地平治療阿爾茨海默病的療效分析

洪滬津，何麗潔，葉鑫武

0 引言

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病，以高級認知功能障礙為特征，嚴重影響患者晚年身體健康及其家庭的生活質量，同時給社會和家庭帶來了沉重的精神和經濟負擔。近年來，阿爾茨海默病發病率呈進行性上升趨勢，流行病學研究顯示，阿爾茨海默病已成為發達國家僅次于心臟病、癌癥、中風的第4位死因[1]。阿爾茨海默病不僅是老年個體疾病，同時也帶來了很多的社會問題，已成為一個目前值得研究的重要的公共衛生課題。探討治療和預防阿爾茨海默病的方法，改善患者認知功能和生活質量，已成為目前臨床老年精神科的研究熱點。本文通過隨機對照研究分析，探討分析加蘭他敏聯合尼莫地平對阿爾茨海默病患者的療效，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2011年7月至2012年6月阿爾茨海默病患者68例，符合阿爾茨海默病診斷標準(精神與行為障礙分類ICD-10)：簡易蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[2]評分為12～28分，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton)評分<17分[3]，Hachinki缺血指數量表評分≥7分[4]；不伴有可致癡呆的其他腦部疾病或全身性疾病，也無嚴重內科疾病。將患者按入院先后順序進行編號，采用隨機數字表法分為2組。治療組33例，男15例，女18例，平均年齡(69.2±10.3)歲，文化程度：小學以下8例，小學12例，中學10例，大學3例；病程平均(9.6±7.9)個月。對照組35例，男16例，女19例，平均年齡(68.9±11.2)歲，文化程度：小學以下7例，小學14例，中學12例，大學2例，病程平均(9.3±8.8)個月。兩組患者的文化程度、年齡、性別、患病時間等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 治療組給予加蘭他敏(商品名：力益臨，西安楊森公司)8 mg口服，2次/d，同時給予尼莫地平40 mg，3次/d；對照組給予加蘭他敏8 mg口服，2次/d。兩組患者在治療期間均未用其他作用于腦血管的藥物和增加促進智力恢復的藥物。

1.3 量表評定 采用長谷川癡呆量表(Hasegawa dementia scale，HDS)及簡明蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive assessment，MoCA)對治療前后的認知功能進行評價，采用日常生活功能量表(Activity of daily living scale，ADL)對患者日常生活能力進行評價。HDS：1974年由日本學者長谷川和夫創制，已成為使用最為廣泛的老年癡呆篩選量表之一，該量表共9項，每項包括若干小題，回答正確計1分，總分為30分，得分越低病情越嚴重，而且不受文化程度的影響[5]；ADL：主要用于評定日常生活能力，由美國的Lawton氏和Brody制定，共有14項內容，由工具性日常能力量表8項和軀體生活量表6項兩部分組成，評分分為4級，≤14分為完全正常；>14分顯示功能下降，分數越高功能越差，病情越嚴重[6]；MoCA：由加拿大Nasreddine等制定，是一個快速篩查認知功能異常的評定工具。包括了視空間及執行功能、注意力語言、命名、延遲回憶、抽象、定向及記憶(沒有分數)等8個認知領域11個檢查項目，總分30分，≥26分為正常，根據單項癥狀或問題的回答情況分別評分，通過計算總分及分項來評估治療效果，分數越低越嚴重[7]。

1.4 療效評定 用MoCA評分進行評定，計算公式：(用藥后評分-用藥前評分)÷用藥前評分×100%。≥20%為顯效；≥12%為有效；<12%為無效；<-12%為惡化。

1.5 量表評定人員 量表由4年以上臨床經驗的執業精神科醫師進行測評，一致性Kappa值為0.88，有很好的一致性。

2 結果

2.1 兩組療效比較 治療后，治療組：顯效13例，有效17例，無效3例，總有效率為90.90%；對照組：顯效9例，有效12例，無效13例，惡化1例，總有效率為60.00%。治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較(例)

2.2 兩組MoCA、HDS、ADL評分比較 見表2。由表2可知，治療前，兩組MoCA、HDS、ADL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組MoCA、HDS升高，ADL評分降低，差異均有統計學意義(P<0.01)；治療組的MoCA、HDS評分高于對照組，ADL評分低于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.01)。

表2 治療前后兩組MoCA、HDS、ADL評分比較(分)

2.3 不良反應 兩組治療前后多次留取標本，經檢驗科檢測，患者的血常規、尿常規、肝功能、腎功能檢查均無異常。用藥治療期間，治療組3例出現錐體外系不良反應，表現為雙上肢肌張力增高、坐立不安等；2例出現輕微頭暈；對照組出現錐體外系不良反應4例，輕微頭暈2例。兩組均未影響治療。

3 討論

阿爾茨海默病是一種多病因疾病，其發病原因綜合了年齡、遺傳及環境等多種因素，涉及遺傳、慢性病毒感染、免疫功能障礙、鋁中毒、膽堿能缺陷、細胞骨架異常及環境因素等[8-9]。主要病理基礎是大腦萎縮，主要病理特點是老年斑、神經纖維纏結和廣泛的海馬神經元缺失。在臨床上，以近記憶功能障礙為早期及突出表現，包括語言、記憶、認知、推理、內省力、定向力、判斷等多種功能障礙，進而影響日常生活能力、工作及社交能力。由于其發病機制至今仍不清楚，目前，仍無有效的治療方法，膽堿能神經系統受損是公認的致病原因之一。研究表明，阿爾茨海默病發病與多種中樞神經遞質，如乙酰膽堿(ACh)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、興奮性氨基酸等異常有關[10-11]，其中重要的是膽堿能神經系統功能缺陷。膽堿能神經系統主要是維持人的意識，在學習記憶中起重要作用。阿爾茨海默病患者由于基底前腦膽堿能神經元受損，膽堿乙酰轉移酶(CHAT)的活性下降，導致突觸前乙酰膽堿的合成及再攝取功能下降，其下降程度與認知功能損傷呈正比，下降程度越嚴重，認知功能受損程度也越重。

加蘭他敏為可逆性膽堿酯酶抑制劑，近年來用于治療阿爾茨海默病，可以抑制體內乙酰膽堿酯酶，血漿蛋白結合率約為18%[12]，其體內分布廣泛，組織親和力強，能增加突觸前膜神經元乙酰膽堿的釋放，抑制乙酰膽堿酯酶的活性，提高體內乙酰膽堿水平，提高了突觸中乙酰膽堿的濃度。有動物試驗結果表明，癡呆大鼠應用加蘭他敏后，認知及學習記憶能力明顯提高，Morris水迷宮試驗潛伏期明顯縮短，證明其具有明顯的改善認知功能的作用[13]。

尼莫地平為鈣拮抗劑，可選擇性地抑制鈣離子向血管平滑肌細胞內流，同時抑制動脈平滑肌細胞內磷酸二酯酶的活性，使細胞內環磷酸腺苷(cAMP)濃度增高，動脈平滑肌松弛，全身小動脈擴張，血管阻力降低[14]；其活性成分可優先擴張腦部小血管，改善腦循環，從而改善患者的記憶功能；可以透過血腦屏障進入中樞神經系統，高度特異性地與海馬和新大腦皮層部位的鈣通道相關受體結合，并優先作用于對缺氧特別敏感且與認知功能有關的大腦中樞部位，因此，可以治療及預防由低氧引起的逆行性遺忘癥；其作用于腦血管，減少鈣離子流向平滑肌細胞內，從而調整血管張力，擴張血管，增加腦血流灌注；作用于中樞神經，可穩定其功能，降低血管緊張力，擴張小血管，能有效改善阿爾茨海默病患者的腦功能。

本研究顯示，治療后，兩組患者神經功能受損程度、智力障礙程度和日常生活能力均有所改善，而治療組的改善程度明顯好于對照組。表明單獨使用加蘭他敏治療阿爾茨海默病有效，而加蘭他敏聯合尼莫地平治療能更好地改善阿爾茨海默病患者的認知功能，提高患者的日常生活自理能力，且能有效改善患者的臨床精神癥狀，值得臨床上借鑒應用。本研究的不足之處是臨床樣本量較少，仍需要大量臨床研究來進一步證實。

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