口服液常用輔料的應用綜述

祝佳新，張 揚，穆紅領，周鴻立

(吉林化工學院化學與制藥工程學院，吉林吉林132000)

口服液是在湯劑、注射劑基礎上發展起來的新劑型，具有劑量小、吸收較快、質量穩定、攜帶和服用方便、易于保存的優點，在制劑中占有比例逐年上升［1］．其含有多種有效成分，對質量和口感有很大的影響．在不改變主要活性成分結構和功能前提下，如何能最大限度的保留有效成分、改善口感成為制備工藝的一個難點．在口服液中添加輔料可以提高口感，改善澄清度，增強穩定性，提高產品質量．常用輔料有:矯味劑、澄清劑、防腐劑等，本文對其進行綜述，為口服液處方改進、提高和研發，提高選擇輔料試驗的效率，加快口服液的發展提供參考．

1 提高口感的輔料

口服液口感直接影響人們的選擇和服用的順應性，需要加入矯味劑來調．一般包括甜味劑、芳香劑、膠漿劑和泡騰劑四類．

1．1 甜味劑

能掩蓋藥物的咸、澀和苦味．包括天然和合成二大類，前者有蔗糖、單糖漿及芳香糖漿，后者有糖精鈉、阿斯巴甜等．

蔗糖在酸性條件下不穩定，而口服液多數呈酸性，當人體攝取過多的蔗糖，將產生許多不良后果．現在使用一系不含蔗糖的甜味劑，例如:蛋白糖和木糖醇［2］，蛋白糖，甜度高，甜味持久，口感酷似蔗糖，熱值與蔗糖相似，用量比蔗糖小很多，在體內消化、吸收和代謝與蛋白質相似，但不耐高溫．木糖醇，甜度與蔗糖相當，味質好，但價格較昂貴．然而，它們都不會引起齲牙，代謝不需要胰島素參與，適用于糖尿病、肥胖患者等．甜蜜素和甜菊糖［3］，是另外一種無糖甜味劑，甜蜜素，甜度比蔗糖高，熱量低，化學性質穩定，成本低，但有類似金屬后味，用量受嚴格控制．甜菊糖，甜度高，熱值低，對熱、酸、堿穩定，有預防糖尿病作用，甜味比蔗糖差．總之，甜味劑根據實際情況可單獨應用也可復配，在規定的使用范圍內安全性較高．

1．2 芳香劑

用以改善氣味的香料和香精．包括檸檬、薄荷油以及蘋果香精、香蕉香精味劑聯合使用，可以掩蓋甜味劑的異味，減少用量，有芳香、清爽之口感．例如:清熱解毒口服液［4］中加入了薄荷腦和甘草甜精、甜蜜素．

1．3 膠漿劑

具有黏稠、緩和的性質，干擾味蕾的味覺而起到矯味的作用．常用的有海藻酸鈉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等膠漿，常與甜味劑、芳香劑合用，例如:金振口服液［5］，選擇羧甲基纖維素鈉增加黏度，降低藥物在唾液中向味蕾的擴散，同時選擇乙基麥芽酚和甜菊素，掩蓋異味和苦味提高口感．但在使用時，由于藥液黏稠而可能給生產操作帶來困難，故使用時需慎重．

1．4 泡騰劑

利用有機酸，如枸櫞酸、酒石酸等與碳酸氫鈉混合，遇水后產生大量二氧化碳溶于水呈酸性，能麻痹味蕾而起到矯味，可保持pH值不變及防止質變．例如:顛胃酸口服液［6］中枸櫞酸，改善口感，促進消化，且具有良好的抑菌作用．

2 改善澄清的輔料

口服液除受pH值、矯味劑、雜質等影響外，本身就是一個不穩定的體系，澄清度是其重要質控指標之一，可以通過加入澄清劑來改善，例如:殼聚糖、101果汁澄清劑、ZTC 1+1天然澄清劑、明膠、鞣酸、蛋清等．

2．1 殼聚糖

殼聚糖對蛋白質、糖類、鞣質、色素、細菌具有較強的吸附作用［7-9］，對中藥復方中的重金屬有捕集作用，不會對微量元素鈣、錳、鋅等產生影響，能有效地保留藥液中的有效成分，成品澄清度好、質量穩定;毒性低、具有良好的生物相容性等．例如:藍芩口服液［10］、蟲草菌絲體口服液［11］和鯤鵬解毒口服液［12］等都添加了殼聚糖，其澄清度和穩定性均好．但在殘留問題需進一步探討［13-15］，是否對質量有所影響等問題還有待研究．

2．2 101果汁澄清劑

主要成分是變性淀粉，為水溶性膠狀物質．一般使用濃度為5%，用量以8% ～10%較合適，在使用時加入0．5%滑石粉，可加快沉淀，提高澄清度．廣泛應用于大黃、黃芪、甘草、黃麻、益母草、丹參、蓮子心、何首烏、枸杞子、白術、防風等提取液的澄清工藝，效果肯定，成品穩定，較好地保留口服液原有效成分及口味［16-18］．

2．3 ZTC 1+1天然澄清劑

ZTC 1+1天然澄清劑對膠體不穩定成分的一步清除率為70%左右，二步為90%以上，不會對黃酮、生物堿、萜類、苷類、多糖、維生素、礦物質等有效成分產生影響，廣泛的用于口服液的制備［19-20］，例如:清開靈口服液［21］．但在處理含淀粉量較多的藥液時，需要和殼聚糖聯合使用，同時采用其他精制方法使用才能達到較好的效果［22］．

2．4 明膠

酸性口服液中含有大量鞣質，而鞣質在水和醇中都可溶解，易被氧化產生沉淀，改變澄清度．明膠在酸性液中可除去鞣質，還可以與帶負電的雜質產生沉淀，起到輔助純化的作用．例如:鼻康口服液［23］，加入改良的明膠，澄清度良好，且質量穩定．

由于口服液中所含有效成分不同，而不同的澄清劑能保留的有效成分也不同．在選擇上有所差異，為符合質量標準，降低成本，可以幾種澄清劑聯用．但能否完全與雜質絮凝產生沉淀，最后被分離出去，或是有一小部分殘存，是否會影響口服液的質量，是否會對人體產生毒副作用還有待進一步研究和證實．

3 增強穩定的輔料

在口服液制劑中，尤其是含有營養性物質和中草藥的糖漿制劑，在生產和使用過程中容易被微生物污染，出現發酵、長霉等現象，改變了穩定性，影響質量．主要可通過加入防腐劑來解決染菌．防腐劑種類很多，口服液中常用的有對羥基苯甲酸酯類、有機酸類及其鹽類、其它類如醋酸洗必泰、杜滅芬等．

3．1 對羥基苯甲酸酯類

對羥基苯甲酸酯類即尼泊金類，以游離態分子形式存在才有可能透過微生物的細胞膜，產生防腐作用，而以離子狀態存在的部分對微生物細胞膜無穿透能力．其毒性相對較低，配伍禁忌少，使用濃度在0．05～0．1%，最適合pH值為3～6，在4～5之間穩定，對霉菌抑制效果較強;在pH值為5．5時對大腸桿菌抑制能力最強;當幾種酯類合用時具有協同作用，提高溶解性能的同時具有更好的防腐性能，在與低濃度丙二醇合用時，可增強防腐作用;加入吐溫和聚乙二醇類，防腐能力會受影響．尼泊金類系列產品多，抑菌廣譜．例如:貞杞肝泰口服液［24］，尼泊金甲酯和尼泊金丙酯聯合用，配比為9 1時較適合．

3．2 有機酸類及其鹽類

常用的包括苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽．

3．2．1 苯甲酸

濃度在0．1～0．2%，在酸性條件下防腐的效果較好，在堿性條件下效果較弱，最適合pH值為3～5，有較好的防霉作用，其中防霉能力較對羥基苯甲酸酯類較差，防發酵能力要比對羥基苯甲酸酯類好，在與少量對羥基苯甲酸酯類聯合用時防霉、發酵效果均佳．人參精口服液［25］中苯甲酸對各種菌的抑制作用非常強，證明對綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌作用最強．

3．2．2 苯甲酸鈉

最適 pH≤4，使用濃度在0．2～0．5%，防腐能力比苯甲酸弱，加枸櫞酸時調pH至3．5，可加強抑菌作用;在pH=5時，用量要＞0．5%，價格較低．在復方感冒退熱的口服液［26］中苯甲酸鈉和山梨酸效果相當時，考慮成本問題，選用苯甲酸鈉．在齊多夫定口服液［27］中可保持口服液的穩定性．

3．2．3 山梨酸及其鉀鹽

山梨酸是國際公認安全的高效防腐劑．聯合國糧農組織、世界衛生組織、美國FDA都對其安全給予了肯定，對人體不會產生致癌和致畸形作用．由于難溶于水，制成溶解性良好的山梨酸鉀，擴大了應用范圍．

山梨酸最適的pH在3～5．5之間，可以參加人體的正常代謝，最終被氧化成二氧化碳和水對人體基本無害．防腐效果明顯高于苯甲酸，防霉效果比苯甲酸鈉高，不會改變藥液本身的特征，不會破壞其色、香、味和營養成分，應用范圍廣，使用方便．如在肌苷口服液［28］中發現山梨酸和山梨酸鉀對霉菌抑制作用較強，加入后也無異味無刺激感．但是其價格較高，所以使用受限．

3．3 其它

醋酸洗必泰為陽離子型表面活性防腐劑，作用機制是改變細菌細胞膜的通透性，具有抗菌譜廣，抗菌作用較強，對芽胞、病毒及耐酸菌無效．杜滅芬對化膿性病原菌、腸道菌與部分病毒有較好殺滅能力，對真菌有一定作用，對細菌芽孢無效．李耀榮［29］在常用內服液體制劑防腐效果的研究中發現，醋酸洗必泰和杜滅芬對大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、霉菌和酵母菌的防腐作用強于山梨酸、苯甲酸、羥苯乙酯和桂皮醛，并通過驗證試驗證實在小兒咳II號合劑和復方甘草合劑中可以二選一進行使用．

目前，有很多關于防腐劑的報道，正確選擇和合理使用是控制口服液微生物含量和減少污染，降低毒副作用的前提．在使用時應針對不同的口服液選擇不同的防腐劑，并考慮它的防腐效力及毒性作用，合理配伍．更重要的是要控制好它的用量，不能超過規定的安全范圍，可以在一種口服液中加入不同的防腐劑，以減少每種的用量，有些防腐劑在應用時是將它們制成鈉鹽、鉀鹽等，可使部分缺少鈉、鉀元素的患者得以補充．也有些防腐劑禁止應用在兒童口服液中等，嚴格遵守國內外對口服液中防腐劑的規定．

4 結 論

口服液制劑普遍存在入口苦澀、難咽等口感問題，特別是對于依從性較差的小孩和老人而言，不容易接受．對矯味劑來說，在選擇時要從口服液本身的理化性質出發，通過對口服液特性的了解加以選擇，不同矯味劑可聯合使用來更好地提高口服液口感．上述幾類矯味劑不僅掩味效果良好，而且在安全性，或來源方面有優勢，相信隨著其研究的不斷深入，它們將會更多地被應用于藥物制劑的生產中．通過對矯味劑的綜述，在口服液口感的研究的試驗中，可避免不必要矯味劑篩選和使用．

對于口服液中澄清劑和防腐劑而言，無論是人工合成的，還是天然的，在種類選擇和用量方面，都存在著一定的安全隱患，而我國的《藥品管理法》有明確的規定，針對兒童、嬰幼兒或是孕婦等特殊人群，在應用時應盡量減少這些輔料的加入應在保證安全的前提適量應用下．隨著對輔料認識不斷提高，新版的藥典對它們的要求也是越來越嚴格．所以，對于應用較少，安全性較低，可直接排除，建議選用使用廣泛、安全度高和研究較為深入的輔料．

除了加入輔料以外，還可通過改進工藝條件，使用一些先進的設備和方法，來提高口服液的澄清度，如利用大孔吸附樹脂、離心、膜分離等工藝．由于口服液制劑在生產和使用過程中很容易被微生物污染，必須在生產的每一過程，對每一個生產環節嚴格管理和控制，從原料、操作容器、設備以及生產環境等諸多方面提高清潔程度，這樣或許可以減少對防腐劑的用量，還可以提高口服液的穩定性，保證質量符合標準，進一步提高口服液的安全性．

總之，通過對口服液中可加入的輔料加以篩選，綜述出應用較為廣泛的輔料可為口服液的處方研究提供可參考的理論依據，減少研究試驗的工作量，節省時間、人力和資源．

［1］ 金國泰，李博，代龍．改善中藥口服液澄清度工藝研究進展［J］．遼寧中醫藥大學學報，2013，15(12):245-247．

［2］ 侯立新．中藥制劑中新型甜味劑的選用［J］．中成藥，1996，18(4):6-7．

［3］ 唐建華．新型矯味劑在口服制劑中的應用［J］．綜述報告，2007，16(18):59-60．

［4］ 宋青坡，周有恒．甘草甜精和甜蜜素用作口服液矯味劑［J］．中國醫院藥學志，1991，11(4):184．

［5］ 張愛麗，王秀娟，張慶芬，等．金振口服液矯味工藝研究［J］．中草藥，2013，44(5):562-565．

［6］ 汪依林，王剛，杜士明服，等．顛胃酸口液中枸櫞酸的含量測定［J］．兒科藥學雜志，2014，20(1):46-48．

［7］ 常津，任曉文，魏民等．天然絮凝劑對生脈飲提取液的精制研究［J］．中國醫藥學報．1998，13(2):22-25．

［8］ 林軍．殼聚糖用于鎮咳寧口服液澄清工藝的研究［J］．中國藥業，2003，12(2):63-64．

［9］ 周昕，徐蓮英．抗感顆粒機澄清工藝的研究［J］．中成藥，1991，21(4):167．

［10］李賽榮，曹玉明，卜令斌，等．藍芩口服液絮凝澄清工藝研究［J］．中國藥業，2005，14(2):51-52．

［11］黃瓊華．殼聚糖絮凝法用于蟲草菌絲體口服液澄清工藝的研究［J］．海峽藥學，2004，16(3):31-33．

［12］關東秀，黃卡夫，馮柞臻，等．鯤鵬口服液制備工藝的優選［J］．江蘇藥學與臨研究，2004，12(2):59-60．

［13］張彤，蔡貞貞，徐蓮英．殼聚糖澄清劑對中藥水體液中鋅、錳、鈣及重金屬元素鉛的影響［J］．中成藥，2001，23(4):243-245．

［14］黃秉南，楊義雄．殼聚糖澄清劑用于中藥提取液澄清工藝的實驗［J］．2002，11(4):11-12．

［15］張萬新，陳立新，向紅蓮，等．抗感口服液澄清工藝探求［J］．中國中藥雜志，1999，24(11):673-674．

［16］郭美雅，鄭麗純，吳永勤，等．101果汁澄清劑應用于藥液的澄清［J］．中成藥，1955，17(1):8-9．

［17］袁明德，梁風，彭玉．使用101澄清劑于一個復方中藥提取液的實驗研究［J］．中成藥，1997，19(2):4-5．

［18］李巧如，蔣宏偉，郝武常．中藥制藥工藝中101澄清劑應用的研究［J］．中成藥，2002，24(1):18-19．

［19］龔濤，郭濤，陶云平，等．天然澄清劑在樂脈口服液澄清工藝中的應用［J］．中草藥，2003，34(8):715-716．

［20］戴軍平，朱建華，劉秀霞，等．ZTC 1+1澄清劑與乙醇用于黃芪精口服液除雜的對比研究［J］．中草藥，2001，32(3):224．

［21］祝志賢，梁秋文，程婉玲．ZTC 1+1天然澄清劑在清開靈口服液制備工藝中的應用［J］．藥劑學，2009，27(4):274-275．

［22］張詠梅，趙振彪，解淑閣．ZTC-III型天然澄清劑在中風安口服液制備中的應用［J］．中成藥，2004，26(4):337-339．

［23］馬卓，李向陽，馮漢鴿，等．正交設計優選鼻康口服液制備工藝［J］．時珍國醫國藥，1998，9(4):42-43．

［24］廖家榮，謝渝．貞杞肝泰口服液的制備［J］．臨床論壇，2012，22(14):198-200．

［25］劉桂榮，趙軍，魏廣英，等．防腐劑在幾種中藥口服液中的效力測試［J］．中成藥，1994，16(9):10-11．

［26］王婭，仲蓬，盧競景，等．復方感冒退熱口服液制備［J］．四川省衛生管理干部學院學報，2004，23(4):282．

［27］肖鍵．齊多夫定口服液制劑處方及工藝的研究［J］．海峽藥學，2006，18(4):39-40．

［28］劉曉華，侯蓮芬，李澤明．山梨酸子肌苷口服液中的防腐作用［J］．中國藥業2000，9(11):37-38．

［29］李耀榮，肖麗英．幾種防腐劑對常用內服液體制劑防腐效果的研究［J］．邯鄲醫學高等?？茖W校學報，2005，18(5):411-412．