生物標記物在呼吸機相關性肺炎診斷中的價值

黎增亮 吳延虎

[摘要] 呼吸機的使用無疑代表了呼吸功能不全治療領域的進展，它雖然挽救了許多生命，但其副作用也是眾所周知的。其中，呼吸機相關性肺炎是機械通氣最主要的并發癥，可使患者的住院費用和死亡率顯著增加。病理活檢及組織學培養為呼吸機相關性肺炎診斷的“金標準”，但其為有創操作，難以全面實施，目前對其診斷尚存在爭議。近年來出現了將生物標記物用于診斷的研究，但是相應的研究結論分歧較大，現將對呼吸機相關性肺炎有診斷作用的生物標記物綜述如下，以提高人們對生物標記物診斷價值的認識。

[關鍵詞] 呼吸機相關性肺炎；生物標記物；診斷

[中圖分類號] R563.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）20-0154-03

呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是指患者在使用了氣管插管、有創機械通氣48～72 h后發生的肺部感染，VAP的臨床癥狀是模糊的。國內相關文獻報道其發生率約為20%～42%[1，2]，死亡率高達36%～42%[2，3]，并且增加患者的住院天數和費用[4]，因此引起人們對VAP發生的預測。生物標記物主要是一些感染指標，有可能成為對VAP診斷有用的工具，可在血清、支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）、呼氣濃縮物（exhaled breath condensate，EBC）等任何生物樣本中表達。近年來有許多研究發現有些生物標記物可以用來預測VAP，并且其診斷價值相差懸殊，因此尋找適用于VAP診斷的生物標記物成為研究熱點。

1 可溶性髓系細胞觸發受體-1

可溶性髓系細胞觸發受體-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1，sTREM-1）為嗜性粒細胞，巨噬細胞和單核細胞所表達，膿毒癥早期即已升高，能夠反映感染的嚴重性，有助于VAP的早期診斷及預后判斷[5，6]。Gibot發表的一項早期研究證明sTREM-1在VAP診斷中具有高度敏感性和特異性[7]，但亦有許多研究證明sTREM-1鑒別感染的能力有限，其敏感性和特異性都很低[8-10]。Palazzo等發現BALF中的sTREM-1的敏感性和特異性為79%和20%，而EBC中的sTREM-1的敏感性為42%，特異性為50%，BALF、EBC中的sTREM-1不能有效診斷VAP[10]。當前的研究表明sTREM-1在一些非感染性炎性疾病中上升，這使得將sTREM-1作為一項感染指標備受質疑[11，12]。在一項sTREM-1對VAP診斷價值的系統評價中發現診斷敏感性42%～100%，合并后敏感性80%；特異性10%～91%，合并后特異性74%，sTREM-1對VAP只具有中等程度準確性，還需聯合其他診斷指標，以進一步提高敏感性、特異性[13]。目前將sTREM-1作為診斷指標還沒有得到確認，現有的研究結果前后不一致，可能歸因于樣本的收集方法及樣本收集期間抗生素的使用，因此還需進一步大樣本研究來確認sTREM-1在VAP診斷中的價值。

2 內毒素

內毒素（endotoxin）是革蘭陰性細菌細胞壁的脂多糖成分，細胞復制和死亡期間，內毒素釋出并在局部積聚，可刺激患者免疫系統分泌致炎因子，致使炎癥發生[14]。在小兒全身炎癥反應綜合征的協助診斷中有較高敏感性，可用于鑒別病毒感染和細菌感染[15]。有研究評估了BALF中的內毒素在革蘭陰性細菌性肺炎診斷中的作用，認為內毒素對使用呼吸機的患者是一個準確而有用的診斷工具[16]。在PG Flanagan等的研究中，VAP患者的BALF內毒素濃度比未發生VAP患者顯著增高（P = 0.015），6 EU/mL的灌洗液內毒素濃度的這種差別比較明顯（敏感性81%，特異性87%；陽性預測值67%，陰性預測值95%），而在非灌洗液或者血漿中這種差別并不顯著，表明在使用呼吸機4 d后測定內毒素是一種準確而快速的VAP診斷方法[17]。

3 和肽素

和肽素（copeptin）是由39個氨基酸構成的糖肽，相當于精氨酸加壓素原C端的一部分。和肽素和抗利尿激素同源，可以在血液樣本中穩定數日，易于檢測，因此和肽素是抗利尿激素釋放的一個代理標記并且可能作為應激反應的一個標志，與肺損傷的嚴重性亦存在相關性，其濃度在膿毒癥和膿毒性休克時升高明顯[18]，可用于評價肺損傷患者的病情及預后[19]。研究發現，在VAP病程第1天，生存者的和肽素水平比死亡者低（分別為44.7 pmol/L和74.2 pmol/L；P = 0.006）。類似的結果也見于VAP第4天（分別為34.5 pmol/L和72.3 pmol/L；P = 0.006）。和肽素水平隨著膿毒癥的嚴重程度而升高，是VAP死亡率的獨立預測因子[20]。另有研究發現和肽素濃度越高，膿毒血癥越嚴重，并且相比較于降鈣素原，和肽素的這種關聯更為密切，故而認為和肽素對膿毒血癥的嚴重程度及預后有良好的提示作用[21]。如能有更多的研究證實這種關聯，則可以更有力說明和肽素在VAP診斷及預后中的價值。

4 纖溶酶原激活物抑制劑-1

纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activation inhibitor-1，PAI-1）是一單鏈糖化多肽，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族。PAI-1可以在血小板和血漿中找到，有抗纖溶功能，為纖溶酶原激活物的主要抑制劑，人體缺乏PAI-1將會處于過度纖溶狀態，導致創傷或手術后異常出血。Ramya Srinivasan等發現PAI-1水平> 2.8 ng/mL時，PAI-1診斷VAP的敏感性為81.3%，特異性為76.5%，陽性似然比為3.5，認為在使用了機械通氣的兒科ICU患者中，PAI-1與VAP的診斷是相關聯的，實時BALF中的PAI-1水平測定可能對ICU患者VAP的早期診斷和后續治療是有益的[22]。目前，關于將PAI-1用于VAP診斷的研究還比較少，期待著未來能有進一步的研究來確認PAI-1在VAP診斷中的價值。

5 降鈣素原

降鈣素原（procalcitonin ，PCT）是具有調節血鈣作用的降血鈣素的前體，也是炎性感染的指標，其敏感性和特異性均較高，感染控制后，PCT比常用的炎癥指標下降得更快，PCT檢測亦能反映抗菌藥物的療效[19]。PCT的快速釋放和長半衰期使它可能成為診斷VAP的有用指標。過去的幾年里，PCT被證明與微生物感染有密切的關聯[23，24]，有助于早期預測患兒心臟術后細菌感染[25]，將PCT作為診斷細菌感染和膿毒癥嚴重性的有用指標已經得到了FDA的準許。有研究發現持續增高的PCT與膿毒癥和膿毒性休克患者死亡率的增加是顯著相關的[26]，PCT的動態變化可以預測膿毒癥和膿毒性休克患者的預后[27，28]。Frank Bloos也認為 PCT與重癥肺炎患者的嚴重程度是相關的，并且與APACHE II評分相比，PCT似乎是發病率和死亡率的預后標志物[29]。最近的一項Meta分析指出PCT有較高的新生兒膿毒癥診斷效能，可用于早期診斷，但為了進一步提高診斷的敏感性、特異性，還需要聯合其他診斷指標[30]。

6 MR-proANP

心房肽（ANP）是一種由心臟分泌的有促進尿鈉排泄和有血管舒張作用的激素，ANP隨著心房舒張而被分泌入血液循環中，成熟的ANP是從pro-ANP釋放出來的，pro-ANP的中間片段（midregional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP）隨著膿毒癥的嚴重程度而升高，可以作為VAP患者死亡的預測指標[31]。相對于VAP存活的患者來說，死亡患者血液中的MR-proANP顯著增高[32]。有研究證明 MR-proANP的血清水平隨著肺炎的嚴重程度而上升，MR-proANP可以用作肺炎的預后標記[33]，同樣的發現也見于Boeck L等的一項觀察性研究中，他們得出MR-proANP可以獨立預測VAP死亡率的結論[34]。

7 C反應蛋白

C反應蛋白（C-reactive protein ，CRP）是一種非特異性急性階段的蛋白質，可作為系統性炎癥的指標，隨著炎癥病程而增加[35]。健康人血清中濃度通常<1 μg/L，急性感染或炎癥時，CRP水平可100甚至500倍升高，所以CRP經常被用作健康檢查的一個指標。數量有限的研究表明血清和BALF中的CRP可作為預測VAP的一個指標。國內一項研究發現細菌性肺炎組血清CRP增高明顯，支原體肺炎組血清CRP次之，而病毒性肺炎組血清CRP幾乎接近正常對照組，各組間比較差異有統計學意義，說明血清CRP可用于小兒肺炎的病原學鑒別診斷[36]。相關文獻認為高敏C反應蛋白與敗血癥的發生是有關事件，可能有助于識別膿毒癥高危人群[37]。然而也有人認為CRP不是一個理想的膿毒癥診斷指標[38]，高敏C反應蛋白的明顯增高可能是因為嚴重細菌感染，故而還不足以用于鑒別膿毒血癥和細菌感染性全身炎癥反應綜合征[39]。

8 結語

現有的生物標記物主要是一些感染指標，VAP的高發病率、高死亡率以及缺乏有效的診斷方法促使我們應用這些感染指標來輔助診斷和預測VAP。理想的生物標記物應該是沒有炎癥時，其水平很低不能被發現；隨著炎癥的發展而上升，炎癥解決時下降；易于檢測，有較高的敏感性和特異性。但從已有的研究來看，現有指標的敏感性、特異性還不高，比較有實用價值的是PCT、和肽素和MR-proANP等生物標記物，故還需進一步實驗以明確其在VAP診斷中的價值。為弄清生物標記物在VAP診斷中的價值，我們應該使用直接BAL來獲得BALF，并且研究的對象應為未使用抗生素的同質性高的患者。但是我們也應該意識到生物標記物并不能取代當前的診斷方法，其主要作用僅僅是作為當前診斷方法的補充以提高VAP診斷率和縮短診斷時間，這樣可以降低VAP發生率和死亡率，減少住院天數。如能綜合運用生物標記物、臨床表現、影像學，則可以顯著提高VAP的診斷率。同時我們可以聯合應用生物標記物以解決單個應用價值不高的局面。總之尋找一個實用價值較高的生物標記物的嘗試還會繼續，期待著能夠找到特異性和敏感性均較高的標記物。

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（收稿日期：2014-04-21）