相對表觀擴散系數在腦轉移瘤療效評估中的價值

徐敬慈，汪登斌，楊利霞

·中樞神經影像學·

相對表觀擴散系數在腦轉移瘤療效評估中的價值

徐敬慈，汪登斌，楊利霞

目的探討磁共振擴散加權成像(DWI)相對表觀擴散系數(rADC)在腦轉移瘤療效評估中的價值。方法搜集經病理或臨床確診為腦轉移瘤患者21例(共計病灶42個)，隨訪2～8次，行DWI及MRI增強掃描，測量腫瘤最大直徑、腫瘤實質及對側正常腦白質的ADC值，計算rADC值。分析腫瘤實質區治療前rADC值或治療前后rADC值差值(治療后rADC值-治療前rADC值)對療效預測的可行性。結果按治療后腫瘤直徑變化分為治療有效組與無效組，兩組腫瘤實質區治療前rADC值差異無統計學意義(P>0.05)。腫瘤實質區治療前后rADC差值與下次治療結果對照，rADC差值預測腦轉移瘤治療療效的閾值為0.01，敏感度、特異度、準確度分別為92.86%、75.00%、83.33%。經一致性檢驗Kappa指數為0.6696。結論腦轉移瘤實質區rADC治療前后差值能用于預測腦轉移瘤治療效果，rADC值增高提示治療有效，降低提示治療無效，對臨床治療方式的選擇和個性化治療方案的制定有一定價值。

腦轉移瘤；中樞神經系統腫瘤；磁共振成像；擴散加權成像；相對表觀擴散系數

腦轉移瘤是顱內最常見的惡性腫瘤，其發生、進展情況直接影響患者的生存質量及生存時間，如何合理評價及治療腦轉移瘤以達到緩解癥狀、改善生存質量及延長生存期的目的已成為研究熱點。擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)是目前唯一可以反映生物體內水分子擴散運動情況的無創性檢查方法,可以間接反映細胞密度、組織活性及各種治療反應。有研究表明DWI和表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)值測定能預測肝癌栓塞治療效果[1]以及直腸癌肝轉移瘤化療效果[2]，但相對表觀擴散系數(relative apparent diffusion coefficient，rADC)值在腦轉移瘤評價及治療療效預測中的價值尚未見相關報道。本文回顧性分析21例腦轉移瘤(共42個病灶)患者的歷次DWI檢查圖像，對病灶大小、腫瘤實質及正常腦白質的ADC值進行測量，計算rADC值，旨在探討rADC值對腦轉移瘤評價及療效預測的價值。

材料與方法

1.病例資料與掃描方法

搜集2006年12月-2011年10月期間我院收治的腦轉移瘤患者21例，均經臨床隨訪或手術病理證實，其中男10例，女11例，年齡41～86歲，平均年齡60.86歲。原發腫瘤：肺癌15例，乳腺癌2例，結直腸癌2例，胃癌1例，黑色素瘤1例，21例均行DWI及MRI增強掃描，治療方式采用非手術治療。對42個病灶隨訪2～8次，隨訪間隔≥2個月，對直徑大于1.0 cm、有強化且無出血的病灶行ADC值測量并計算rADC值。42個病灶分布于額葉(13/42)、小腦(12/42)、顳葉(6/42)、頂葉(6/42)、枕葉(3/42)及胼胝體(2/42)。

MRI檢查采用Siemens Magnetom Avanto 1.5T超導磁共振掃描儀，8通道頭部線圈。所有患者均行MRI平掃及增強掃描。序列包括軸面T1WI、T2WI、快速小角度激發反轉恢復(fluid attenuation inversion recovery,FLAIR)、DWI序列及矢狀面T2WI序列，DWI使用SE-EPI序列，掃描參數：TR 8000 ms，TE 85.5 ms，矩陣128×128，激勵次數2，擴散敏感梯度方向為3個，b值為0、500、1000 s/mm2，掃描時間48 s。增強掃描加掃冠狀面及矢狀面，對比劑為Gd-DTPA，劑量為0.1 mmol/kg，注射流率2.5～3.0 ml/s。DWI數據由工作站的Functool軟件進行后處理。

2.影像分析與測量

由3位影像學主治醫師采用盲法，參照腦轉移瘤的病變信號特點對MRI影像進行分析并做出判斷，意見不一致時以兩位醫師同意的意見為準。分析指標包括：①有無病灶；②常規形態、大小及信號特點；③病灶數量；④有無強化；⑤對于最長徑≥1.0 cm的病灶測量腫瘤實質區及對側正常腦白質的ADC值。

測量方法：采用西門子1.5T Tim Avanto- Functool表觀擴散系數分析軟件進行圖像分析。結合常規MRI、DWI和ADC圖，在MRI增強圖像上測量腫瘤最大徑，分別在腫瘤實質區(T1WI增強掃描圖像上呈明顯強化的區域)繪制感興趣區(ROI，大小范圍為19～50 mm2)，置于病灶中央測值,每個區域的參數均取3次測量的平均值，測量時避免出血等信號不均勻區域，并于對側半球正常白質內選取同樣大小、同等數量的ROI。

腫瘤組織ADC值標準化，即計算rADC值：

4.統計學分析

采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析。對42個病灶的歷次隨訪rADC值分別記錄，根據隨訪后腫瘤最大徑的變化分為有效組(n=42)和無效組(n=20)，將有效組和無效組治療前的rADC值采用成組t檢驗進行比較。以P<0.05為差異有統計學意義。

對30組完整隨訪3次的觀察組，以病灶第3次檢查的最大徑較第2次是否增大金標準，根據第1、2次檢查rADC的差值繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，確定rADC差值預測療效的閾值、敏感度、特異度、準確度，并進行一致性分析。

結果

1.腫瘤實質區治療前rADC值對療效的預測價值

對42個病灶的歷次隨訪rADC值分別進行記錄，若下一次檢查腫瘤最大徑增大則歸入治療無效組，其余歸入治療有效組。治療有效組治療前平均rADC值為1.021±0.369(n=42)，治療無效組治療前平均rADC值為1.230±0.443(n=20)，兩組比較差異無統計學意義(t=1.998,P>0.05)。

2.腫瘤實質區治療前后rADC差值對療效的預測價值

對30組完整隨訪3次的觀察組，計算第1、2次隨訪rADC值的差值(治療后rADC值-治療前rADC值)，若第3次檢查腫瘤最大徑增大則歸入治療無效組，其余歸入治療有效組。治療有效組rADC差值的平均值為0.303±0.554(n=14)，治療無效組rADC差值的平均值為-0.132±0.511(n=16)，兩組比較差異有統計學意義(Mann-Whitney U檢驗,U=50.50，P<0.05，表1)。

根據第1、2次隨訪中rADC值的差值，結合隨訪結果繪制ROC曲線，確定診斷臨界值為0.01(近似為0)時，預測療效的準確度最高，為83.33%；敏感度和特異度分別為92.86%和75.00%；ROC曲線下面積為0.752，95%可信區間為0.576～0.929(圖1、2)。

表1 rADC值差值與隨訪結果的對照 (例)

注：*第3次檢查最大徑與第2次檢查進行比較。

腫瘤實質rADC值變化預測病灶治療后大小變化的敏感度為92.86%、特異度為75.00%、準確度為83.33%、陽性預測值為76.47%、陰性預測值為92.30%、符合率為0.8333，期望符合率為0.4956，Kappa指數為0.6696。

圖1 rADC值變化預測療效的ROC曲線圖。圖2 男，64歲，胃腺癌腦轉移瘤患者歷次檢查圖像。a) 首次檢查圖像，T1WI增強圖像上測量腫瘤直徑，最長徑3.91cm，rADC值1.293; b) ROI的選取，標記1～3示腫瘤實質，標記4～6示近瘤周水腫，標記7～9示遠瘤周水腫，標記10～12示對側正常腦白質; c) 治療4個月后T1WI增強掃描冠狀面圖像，測得病灶最長徑減小(1.21cm)，rADC值增高1.342，提示預后良好；d) 治療4個月后T1WI增強掃描橫軸面圖像；e) 治療7個月后病灶最長徑為0.79cm，因直徑小于1.0cm而未測量rADC值；f) 治療14個月后病灶最長徑增大(1.77cm)，rADC值減小(0.796) ，提示預后欠佳；g) 治療22個月后病灶明顯增大。

討論

DWI是目前唯一可以反映生物體內水分子擴散運動情況的無創性成像方法，ADC值是DWI中用來描述組織在擴散梯度的作用下其內水分子擴散程度的定量指標。通過測量ADC值，可以獲得組織中水分子擴散運動受限的方向和程度等信息，從而間接了解組織微觀結構的變化。

臨床實踐中，由于不同個體的內環境存在一定程度的差異，檢查時硬件條件、周圍環境狀況也會對實測ADC值產生影響，一些研究人員為消除這些影響因素導致的誤差，使用了相對表觀擴散系數(rADC)這一相對值[3]。

以往對腫瘤治療后的隨訪僅限于對病變大小的測量、信號的改變及其強化特征，但事實上，在化療或放療等非手術治療后即使治療有效，腫瘤的大小也可以無顯著變化，治療后的強化也可以有部分來自反應性的肉芽增生。為此，有學者提出了采用DWI對腫瘤療效進行評價的可能性。Herneth等[4]采用DWI對帶瘤小鼠的觀察發現，隨著病程的進展，腫瘤中心的ADC值逐漸升高，其原因可能是當腫瘤細胞存活時，細胞膜完整而能夠限制水分子的擴散；相反，若細胞死亡，細胞膜破裂從而失去對水分子的限制，因而壞死組織的ADC值顯著高于存活成分，ADC值的改變早于T2WI上信號的改變，甚至早于組織學上的變化[5,6]。相關學者對肝轉移瘤的研究表明，化療前較高的ADC值預示著化療愈后不良，且對化療療效明顯的病灶，化療后病灶的ADC值均有顯著上升[2]。Mardor等[7]對顱內惡性腫瘤的研究結果也表明DWI及ADC值測量能夠預測放療療效。理論上，化療或放療等非手術治療都是通過藥物及射線最終導致腫瘤細胞凋亡、壞死，從而達到治療目的，而DWI恰可對這種微觀結構的變化做出定量及定性評估。

根據本組研究，在腦轉移瘤治療隨訪過程中，治療有效組平均rADC值為1.021±0.369，治療無效組平均rADC值為1.230±0.443，兩者差異無統計學意義(t=1.998,P>0.05)。對此，筆者可以作出如下解釋：由于高ADC值往往提示腫瘤中存在壞死組織且細胞膜的完整性較差，故局部灌注較差而導致化療藥物難以進入，同時局部的酸性環境也會降低藥效[8]；而對經過治療的腦轉移瘤而言，病灶實質區的ADC值或rADC值并不能區別病灶內的壞死是由于病灶本身病理狀態所致還是由于前期治療累積的結果。雖然由于統計量1.998在臨界值2.000附近，該結論應謹慎對待，但還是反映出根據每次治療前的rADC值來預測腦轉移瘤治療效果的價值有限。

為了能夠消除前期治療對rADC值的影響，筆者亦嘗試了采用rADC值治療前后的變化值對腦轉移瘤非手術治療的效果進行預測。腫瘤實質rADC值變化預測病灶治療后大小變化的敏感度為92.86%、特異度為75.00%、準確度為83.33%、陽性預測值為76.47%、陰性預測值為92.31%、符合率為0.8333，進一步計算ROC曲線下面積為0.752，95%可信區間為0.576～0.929，診斷臨界值為0.01(近似為0)；筆者認為在腦轉移瘤的治療隨訪過程中，rADC值增大提示治療有效，rADC值減小提示治療無效。

本研究亦存在如下一些缺陷：①由于腦轉移瘤患者生存期較短，故可進行預后判斷的病例組限制條件較多，因此樣本量偏小，而治療方式往往由于患者的病情變化導致化療及放療等非手術方式的聯合應用，因此本次研究未對治療方式及隨訪時間間隔做出嚴格限定，本次研究所得結果的可靠性可能需要通過進一步擴大樣本、嚴格限定患者病程、隨訪時間間隔等方法加以進一步驗證；②本次研究還是以病灶直徑變化的隨訪結果作為參考標準，而未采用臨床隨訪的數據特別是患者的生存期用于評價，故反映的僅是對單個病灶的療效判斷，而非對患者整體預后情況的預測；③在臨床實踐中，由于大多數腦轉移瘤直徑未能達到1.0cm，且選擇手術治療的腦轉移瘤亦很常見，因此對本次研究的臨床應用產生了一定限制；④雖然本次研究采用rADC值這一相對指標部分消除了個體差異及隨機性因素造成的ADC值變異，但因為正常成人腦組織的ADC值因年齡及左右側別的不同會受到一定影響[9]，故亦可能對測量結果有所干擾。

綜上所述，腦轉移瘤實質區rADC治療前后差值能一定程度上預測腦轉移瘤的非手術治療效果，rADC值增高提示治療有效，降低提示治療無效，對臨床治療方式的選擇和個性化治療方案的制定提供了一種可行的手段。

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Clinicalvalueofrelativeapparentdiffusioncoefficientintheassessmentofbrainmetastasisandtherapeuticefficacyprediction

XU Jing-ci，WANG Deng-bin，YANG Li-xia.

Department of Radiology,Xinhua Hospital of Shanghai,Shanghai 200092,P.R.China

Objective:To evaluate the implications of relative apparent diffusion coefficient (rADC) derived from diffusion weighted imaging (DWI) in the assessment of brain metastasis and therapeutic efficacy prediction.MethodsIn 21 patients (a total of 42 lesions) who were pathologically or clinically diagnosed as brain metastasis,DWI and enhanced MRI scan were conducted during the follow ups (number of visits varying from 2 to 8),to determine the largest diameters of the tumors,as well as the ADC values for the tumor parenchyma and the white matter in normal brain, thus obtaining the respective rADC values. The feasibility to use rADC of the tumor parenchyma pre-treatment and the rADC value difference before and after treatment (rADC posttreatment -rADC pretreatment)for efficacy prediction was analyzed.ResultsThe rADCs of the tumor parenchyma pre-treatment were divided into effective group and ineffective group according to the tumor diameter changes before and after treatment, the rADCs between these 2 groups had no significant difference. 2) The rADC value difference before and after treatment was compared to that of next treatment, the threshold to use the rADC value difference for efficacy prediction was 0.01; while the prognostic sensitivity, specificity and accuracy calculated in the present study were 92.86%,75.00%,83.33%,respectively. The consistency check showed a Kappa index of 0.6696.ConclusionThe rADC value difference before and after treatment for tumor parenchyma can be used to predict the efficacy of brain metastasis treatment.A significant increase in rADC indicates the treatment is efficacious, and vice versa. Hence, rADC is believed to have certain implications in the selection of appropriate therapy regimens and the individualization of the therapy protocols.

Brainmetastasis; Central nervous system neoplasms; Magnetic resonance imaging; Diffusion-weighted imaging

200092 上海交通大學醫學院附屬新華醫院放射科(徐敬慈、汪登斌)；200031 上海，上海市徐匯區中心醫院影像科 (徐敬慈、楊利霞)

徐敬慈(1979-)，男 ，上海人，主治醫師，主要從事CT及MRI影像診斷工作。

汪登斌，E-mail：dbwang8@aliyun.com

R739.4; R445.2

A

1000-0313(2014)05-0513-04

2013-03-04

2013-12-18)