二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者血脂代謝及胰島素抵抗狀態的影響

楊志勤, 張學會, 唐新生

(江蘇盛澤醫院, 1. 藥劑科; 2. 婦產科, 江蘇 蘇州, 215228)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女常見的疾病，以內分泌和糖代謝異常為主要病理特征，內分泌異常表現為高雄激素反應，促黃體激素(LH)水平增高和促黃體激素/促卵泡素(LH/FSH)比值增高，此外，患者通常還表現出明顯的胰島素抵抗(IR)[1-2]。二甲雙胍是治療2型糖尿病的有效藥物，可改善患者胰島素敏感性。近年來的研究發現，二甲雙胍在PCOS的治療中可發揮重要作用[3]：不僅能減輕患者體質量，改善胰島素敏感性，還可改善其多毛癥狀，促使睪酮(T)和游離睪酮(FT)恢復正常，從而促進月經恢復正常。本研究觀察了二甲雙胍對PCOS患者血脂代謝、IR狀態的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年2月—2014年5月在江蘇盛澤醫院婦產科就診的PCOS患者115例，所有患者均符合2013年美國內分泌學會頒布的PCOS診療指南的相關診斷標準[4]，排除先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、促性腺激素低下、卵巢早衰及高催乳素血癥等患者，且所有患者在入組前3個月內均未服用避孕藥、二甲雙胍、安體舒通等藥物。115例患者隨機分為二甲雙胍組45例，聯合組32例，對照組38例。二甲雙胍組年齡19～35歲，平均(28.25±3.27)歲；體質量指數(BMI)為(27.83±4.16) kg/m2。聯合組年齡20～34歲，平均(27.47±3.56)歲; BMI(27.24±3.58) kg/m2。對照組年齡19～35歲，平均(28.49±3.14)歲; BMI(27.52±4.31) kg/m2。3組患者年齡、BMI、臨床癥狀等一般資料無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：二甲雙胍組從月經第3～5天起給予二甲雙胍口服，500 mg/次, 3次/d，連用21 d，停藥7 d后重復用藥，連用3個周期；聯合組在上述基礎上加用炔雌醇環丙孕酮片，每晚口服50 mg, 療程同上；對照組給予炔雌醇環丙孕酮片治療，劑量及療程同上。

1.2.2 檢測方法: 3組均在治療前及治療3個月后，晨起空腹抽取靜脈血5 mL檢測各生化指標。采用全自動生化檢測儀測定血脂代謝指標；性激素指標均在卵泡期即月經來潮3～5 d測定，游離睪酮指數(FAI)=總睪酮/性激素結合球蛋白(SHBG) 100; 采用放射免疫分析法測定血清胰島素濃度，采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖，并采用穩態評估模型的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)評價IR狀態，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素÷22.5。

1.3 觀察指標

觀察3組治療前后臨床癥狀、性激素指標、血脂代謝指標及HOMA-IR等變化。性激素指標包括：FSH、LH、T、SHBG、FAI。血脂代謝指標包括：總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

2 結 果

2.1 3組治療前后臨床癥狀變化

3組治療前臨床癥狀無顯著差異(P>0.05); 治療后3組臨床癥狀均有改善，其中二甲雙胍組治療后月經異常5例(11.11%, 5/45)，痤瘡5例(11.11%, 5/45)，多毛8例(17.78%, 8/45)，單相基礎體溫6例(13.33%, 6/45); 聯合組治療后月經異常6例(18.75%, 6/32), 痤瘡7例(21.88%, 7/32), 多毛8例(25.00%, 8/32), 單相基礎體溫6例(18.75%, 6/32); 對照組治療后月經異常12例(31.58%, 12/38), 痤瘡6例(15.79%, 6/38), 多毛14例(36.84%, 14/38), 單相基礎體溫13例(34.21%, 13/38)。二甲雙胍組的月經異常、多毛及單相基礎體溫發生率顯著低于對照組(P<0.05), 痤瘡發生率與對照組無顯著差異(P>0.05), 二甲雙胍組與聯合組之間各癥狀均無顯著差異(P>0.05), 聯合組與對照組之間亦無顯著差異(P>0.05)。

2.2 3組治療前后性激素指標變化

3組治療前性激素指標均無顯著差異(P>0.05); 治療后除對照組FSH無顯著改善外(P>0.05), 其余各指標均較治療前顯著改善(P<0.05或P<0.01); 組間比較，聯合組LH、FSH、FAI均顯著低于二甲雙胍組及對照組(P<0.05或P<0.01)，二甲雙胍組T顯著低于聯合組及對照組(P<0.01), 3組治療后SHBG無顯著差異(P>0.05)。見表1。

2.3 3組治療前后血脂代謝指標及HOMA-IR變化

3組治療前血脂代謝個指標無顯著差異(P>0.05); 治療后二甲雙胍組、聯合組各指標均較治療前顯著改善(P<0.05或P<0.01), 對照組僅LDL-C較治療前顯著降低(P<0.01); 組間比較，治療后二甲雙胍組TG、HDL-C均顯著優于對照組(P<0.05或P<0.01), LDL-C及HOMA-IR顯著優于聯合組及對照組(P<0.05或P<0.01), 聯合組LDL-C顯著優于對照組(P<0.01)。見表2。

表1 3組治療前后性激素指標變化

與治療前比較, **P<0.01; 與聯合組比較, #P<0.05，##P<0.01；與對照組比較，△△P<0.01。

表2 3組治療前后血脂代謝指標及HOMA-IR變化 mmol/L

與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與聯合組比較，#P<0.05; 與對照組比較，△P<0.05，△△P<0.01。

3 討 論

PCOS是由環境、遺傳等因素共同影響的神經內分泌系代謝紊亂所致的多系統疾病，多見于育齡期女性，是臨床無排卵不孕的最常見原因[5-6]。目前認為，PCOS患者雄激素水平升高和排卵異常，可能與機體出現IR狀態，胰島素水平代償性升高有關[7-8]：IR會抑制性激素與球蛋白結合，使游離T水平上升；同時胰島素可直接作用于卵泡膜細胞，刺激雄激素分泌增加，并引起垂體促性腺激素分泌紊亂。盡管多種遺傳因素可誘導機體產生IR狀態，但高糖和高脂是其最主要的誘因之一，因此血脂代謝情況可作為機體IR狀態的有效評估指標。

炔雌醇醋酸環丙孕酮是強效孕激素，可通過降低5α還原酶活性抑制T和雙氫睪酮的作用；并可通過抑制LH分泌實現減少卵巢源性雄激素的生成；還可誘發肝酶活性實現T清除率的增加[9]。由于炔雌醇醋酸環丙孕酮在PCOS治療中的抗雄激素作用比較確切，且對代謝指標的影響不大，因此本研究以單用炔雌醇醋酸環丙孕酮作為對照組。

二甲雙胍是治療非胰島素依賴型糖尿病的有效藥物，大量研究表明其可通過提高PCOS患者體內胰島素敏感性而達到改善其生殖功能的目的[10-11]，其具體機制可能是：二甲雙胍可促進外周組織對葡萄糖的利用，加速無氧酵解，緩解或抑制腸壁對葡糖糖的吸收，從而降低血胰島素水平，減輕胰島素對卵泡刺激素的刺激作用，起到直接或間接降低雄激素的作用[12]。二甲雙胍還可以直接作用于垂體調節LH的分泌，并可直接作用于下丘腦促性腺素釋放激素神經元，從而實現對神經內分泌系統的調節。此外，二甲雙胍還可促進游離脂肪酸的再脂化、抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸從脂肪細胞內輸出，進而改善脂代謝，增加胰島素敏感性。因此，本研究分別以二甲雙胍單用及聯合炔雌醇醋酸環丙孕酮作為治療方案，觀察其對PCOS患者代謝指標的影響。

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