甘草酸二銨預防抗結核藥物所致肝損害的臨床研究

陳 皋

(四川省德陽市人民醫院 感染科, 四川 德陽, 618400)

結核病是一種慢性病，由結核菌感染所引起，可侵及人體各個器官。相關數據顯示，抗結核過程中引起的肝功能損害發生率很高并已位居藥源性肝損害的首位[1]。藥源性肝損害是抗結核治療過程中最常見的不良反應之一，嚴重時可影響治療進程或致使治療中斷，因此抗結核藥物所致肝損害一直是大家關注的焦點，而是否預防性使用護肝藥物也是大家爭議的焦點[2]。本研究以肝功能正常的417例服用抗結核藥物的患者為研究對象，通過預防性服用護肝藥物，觀察其肝功能損害情況，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月—2013年6月在本院感染科門診及住院治療的患者417例，其中男259例，女158例，年齡18～78歲，平均年齡(47.83±16.64)歲，其中肺結核159例，結核性胸膜炎134例，結核性腹膜炎48例，結核性腦膜炎33例，淋巴結核43例。所有患者隨機分為4組：甘平組122例，肝蘇組97例，當飛組107例，對照組91例。在服用抗結核藥物之前排除肝結核，既往肝病史患者，并且血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平和肝功能常規檢查正常，無脾臟腫大情況，排除藥物、飲酒等損傷肝臟因素。4組患者年齡、性別、病程等一般資料比較無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

4組患者均常規給予以下方案進行抗結核治療：異煙肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d, 乙胺丁醇0.75 g/d, 吡嗪酰胺1.5 g/d。在此基礎上，甘平組給予甘草酸二銨腸溶膠囊, 150 mg/次, 3次/d; 肝蘇組給予肝蘇片5片/次，3次/d; 當飛組給予當飛利肝寧片2片/次, 3次/d; 對照組未服用以上護肝藥物。治療期間禁止飲酒和高脂飲食。

2 結 果

2.1 4組患者治療后癥狀和體征變化情況

甘平組、當飛組、肝蘇組和對照組的臨床不適感發生率分別為10.66%, 24.30%, 30.93%和74.73%。甘平組的臨床不適感發生率低于當飛組、肝蘇組和對照組，差異具有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。肝蘇組和當飛組的臨床不適感發生率顯著低于對照組(P<0.01), 但當飛組和肝蘇組的臨床不適感發生率比較差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。

2.2 4組患者血清ALT水平比較

治療前4組的ALT水平無顯著差異(P>0.05)。抗結核治療1月后，甘平組、當飛組和肝蘇組的血清ALT水平顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.01); 與肝蘇組比較，甘平組和當飛組血清ALT水平顯著降低(P<0.01); 甘平組血清ALT水平雖低于當飛組，但2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。抗結核治療3個月后，4組的血清ALT水平比較為甘平組<當飛組<肝蘇組<對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表1 4組患者治療后癥狀和體征變化情況 [n(%)]

與對照組比較，**P<0.01; 與肝蘇組比較，##P<0.01; 與當飛組比較，△P<0.05。

表2 4組患者各時間段血清ALT水平比較

與對照組比較，**P<0.01; 與肝蘇組比較，##P<0.01; 與當飛組比較，△△P<0.01。

2.3 4組肝損傷發生情況比較

4組的肝損傷發生率分別為4.92%(6/122), 12.15%(13/107)，12.37%(12/97)和42.86%(39/91)。與對照組比較，甘平組、當飛組和肝蘇組顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.01)。甘平組肝損傷發生率低于當飛組和肝蘇組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

結核病病程長，一般需要6～8個月，而且臨床治療過程中會出現不同程度的不良反應[5]，其中肝功能損害是抗結核治療中最常見的不良反應之一，嚴重時可影響治療進程或致使治療中斷，從而影響結核病的治愈率。ALT升高是肝臟功能異常的表現之一。結核藥物引起肝臟損害是目前研究的熱點，大多數結核藥物引起肝臟損害的報道來自亞洲、歐洲及美國，亞洲國家中以印度的發生率較高[3-4]。

抗結核藥物引起肝損害的確切機制尚不十分清楚。肝臟是大多數藥物的代謝轉化場所，因此藥物及其代謝產物很容易導致肝損害。發生機制大致分為兩類，即肝細胞中毒和變態(過敏)反應。中毒性肝損傷時藥物大部分經細胞色素P450(CYP450)氧化還原代謝，此過程產生的親電子基、自由基等活性代謝產物通常與谷胱甘肽(GSH)結合而解毒。如過量服藥或遺傳性代謝異常，則代謝產物大量生成，耗竭肝內GSH，即發生肝細胞中毒性壞死。這種損傷是劑量依賴性的，可以預測。而免疫介導的變態反應或過敏性肝損害時，藥物代謝生成的活性代謝產物與內源性蛋白質共價結合形成免疫復合物，轉變為具有抗原性的活性代謝產物，從而引發機體的細胞免疫或體液免疫反應，導致肝損害。所以，預防性使用護肝藥物，可以減輕肝細胞中毒和變態反應[6]。

抗結核藥物致肝損害的治療目前以對癥、非特異降酶退黃、解毒劑為主。天晴甘平是中藥甘草有效成分的第三代提取物，主要成分為甘草酸二銨，具有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用，該藥在化學結構上與醛固酮的類固醇環相似，可阻礙可的松與醛固酮的滅活，從而發揮類固醇樣作用，但無皮質激素的不良反應，有較強的抗炎，保護肝細胞膜及改善肝功能的作用，適用于伴有ALT升高的急、慢性肝炎的治療。本研究亦發現，使用天晴甘平治療抗結核藥物所致肝損傷發生率為4.92%(6/122), 低于當飛組13.08%(13/94)、肝蘇組12.37%(12/97)和對照組42.86%(39/91), 而治療3個月后4組的血清ALT水平比較為甘平組<當飛組<肝蘇組<對照組，差異有統計學意義(P<0.01), 說明天晴甘平可有效較低抗結核藥物所致的肝損害，并且優于其他3組。

[1] 薛離君. 甘草酸二胺對抗癆藥物所致肝損害的療效[J]. 吉林醫學, 2012, 33(29): 6325.

[2] Frieden T R, Sterling T R, Munsiff S S, e t al. Tuberculosis[J]. Lancet, 2003, 362(9387): 887.

[3] Yee D, Valiquette C, Pelletier M, et al. Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167(11): 1472.

[4] Sharma S K, Balamurugan A, Saha P K, et al. Evaluation of clinical and immunogenetic risk factors for the development of hepatotoxicity during antituberculosis treatment[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 166(7): 916.

[5] 于星, 王春飛. 復方益肝靈膠囊預防抗結核藥物所致肝損傷48例臨床觀察[J]. 新中醫, 2014, 6(6): 73.

[6] Saukkonen J J, Cohn D L, Jasmer R M, et al. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174(8): 935.