術前同步放化療治療局部中晚期直腸癌的療效及預后影響因素

劉 俊, 張開軍, 翟志剛, 游 濤, 戴東方

(江蘇大學附屬醫院放療科, 江蘇 鎮江, 212001)

直腸癌在全球的發病率僅次于胃癌和食管癌，目前其治療模式以多學科的綜合治療為主。研究表明，對局部中晚期直腸癌患者術前給予同步放化療，可獲得比術后同步放化療更滿意的遠期療效，不良反應更低，因此術前同步放化療已經逐步成為中晚期可手術切除的直腸癌患者的標準治療方案[1-2]。本研究觀察了放療聯合奧沙利鉑與卡培他濱治療局部中晚期直腸癌的療效，并探討其影響因素，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2008年1月—2012年1月在江蘇大學附屬醫院放療科就診的直腸癌患者58例為研究對象，入組標準: ① 經組織病理學檢查確診為直腸腺癌; ② 臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期; ③ 病變距肛緣≤12 cm; ④ 功能狀態評分≥70。排除標準: ① CT或B超檢查證實有遠處轉移; ② 有嚴重并發癥; ③ 接受過其他抗腫瘤治療。58例患者中男36例，女22例；年齡30～70歲，中位年齡54歲；臨床分期Ⅱ期23例，Ⅲ期35例。

1.2 方法

1.2.1 術前同期放療：患者仰臥位，真空氣囊固定, CT模擬機大口徑掃描。層厚5 mm，掃描前飲適量水以充盈膀胱，低位直腸癌患者金屬點標記肛緣。臨床靶體積(CTV)包括原發直腸腫瘤病灶及區域淋巴引流區、腸周系膜骶前和會陰區；計劃靶體積(PTV)為CTV外放10 mm。采用直線加速器三維適形放療技術和Eclipse系統設計計劃治療。劑量44.0～50 Gy/22～28次，5次/周，共治療5周。

1.2.2 術前同期化療：卡培他濱1 650 mg/m2, 第1～35天，奧沙利鉑50 mg/m2, 1次/周，共5次。

1.2.3 手術及隨訪：同期放化療結束后4～8周行根治術，術后隨訪截止時間為2014年4月，中位隨訪時間36.20月。

1.3 觀察指標

觀察放化療結束4周后的近期療效、不良反應，比較治療前及術后病理分期的變化，觀察所有患者的2年總生存率(OS)、無病生存率，并探討預后影響因素。

1.4 評價標準

療效評價按RECIST1.1標準進行評定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。術后病理分期早于放療前分期者視為為降期。不良反應按美國不良反應3.0版進行評價[3]。

2 結 果

2.1 治療完成情況

58例患者放療的中位劑量為50Gy(40～50Gy)，45例(77.59%)患者完成了既定的放療劑量, 9例僅接受了40 Gy劑量的照射，4例接受40 Gy照射后給予局部補量8 Gy。

2.2 近期療效及不良反應

放化療結束后4周，58例患者中CR2例，PR35例，SD18例，PD3例，RR為63.79%(37/58), DCR為94.83%(55/58)。急性不良反應方面，9例出現Ⅱ級腹瀉(15.52%)，11例出現Ⅱ級骨髓抑制(18.97%)，8例出現Ⅲ級骨髓抑制(13.79%)，6例出現Ⅲ級皮膚反應(10.34%)，4例出現Ⅲ級直腸反應(6.90%)，2例出現Ⅳ級骨髓抑制(3.45%)。

2.3 術后病理分期

58例患者中，37例(63.79%)術后病理分期下降，具體分期為：Ⅰ期15例，Ⅱ期30例，Ⅲ期12例，Ⅳa期1例。

2.4 遠期療效

隨訪期間1例失訪，失訪按死亡計算。58例患者的2年OS為89.66%(52/58)，2年無病生存率為68.97%(40/58)。

2.5 2年OS影響因素分析

2.5.1 單因素分析：在各臨床因素中，術后病理分期、術后是否降期以及淋巴結清掃數在存活和死亡患者中存在顯著差異(P<0.05或P<0.01), 性別、年齡以及距肛緣的距離則無顯著差異(P>0.05)。見表1。

2.5.2 多因素分析：經logistic回歸分析，術后病理分期及淋巴結清掃數為2年OS的獨立影響因素(P<0.05)。見表2。

表1 2年OS單因素分析

表2 2年OS的多因素分析

3 討 論

直腸癌的發病率在中國常見惡性腫瘤中居第3位，且以每年4.2%的比例增加，外科手術是中晚期直腸癌患者有效的治療措施，但單純手術治療的局部復發率高達20%～65%。放療對腫瘤的治療作用主要在局部，對經血運播散的遠處轉移無效，而化療則主要針對遠處轉移，因此，同期放化療與外科手術相結合的綜合治療方案越來越多地應用于中晚期直腸癌的治療。近年來研究[4-7]表明，術前放化療較術后放化療具有更好的遠期療效, 5年的局部復發率通常在10%以下，且具有更好的保肛率，更有利于提高患者生活質量。但也有學者得出不同結論，如德國結直腸癌研究組公布的結果表明，術前放化療較術后放化療可更好地提高局部控制率，降低不良反應，但對遠期生存沒有影響[8]。

在術前化療藥物選擇方面，奧沙利鉑、卡培他濱等新一代化療藥物正逐步展現出較傳統化療藥物更多的臨床優勢。卡培他濱是一種在體內經過代謝后可轉化為5-氟尿嘧啶(5-FU)的前體口服制劑，口服后可通過腸黏膜完全吸收，無細胞毒性，可有效降低5-FU對人體正常細胞的損害。研究表明，卡培他濱聯合奧沙利鉑化療方案治療復發和局部晚期直腸癌的療效與5-FU聯合奧沙利鉑相似，但不良反應發生率更低[9-11]。此外，5-FU可提高放療的敏感性，而放療可增強腫瘤細胞內胸苷磷酸化酶的活性，從而增強5-FU的作用。奧沙利鉑屬于第三代鉑類衍生物，其抗腫瘤譜更廣，可抑制腫瘤細胞DNA的復制和轉錄，從而產生細胞毒性作用，誘導腫瘤細胞凋亡。此外，奧沙利鉑對對5-FU耐藥的腫瘤仍然有效。本研究結果表明，58例患者在接受術前同期放化療后RR為63.79%，DCR為94.83%， 63.79%的患者術后病理分期下降，2年OS為89.66%，近期及遠期療效均較滿意，不良反應主要為骨髓抑制和胃腸道反應，與上述報道基本一致。

病理分期、淋巴結轉移情況通常是影響惡性腫瘤遠期生存的重要因素[12-13]，Seery等[14]研究表明，采用術前輔助放化療且術后病理Ⅲ期、淋巴結陽性的患者對治療不敏感，其遠期生存較首選根治術的患者差。肖琴等[15]研究顯示術后分期為 0～Ⅱ期的患者2年OS和DFS顯著優于Ⅲ～Ⅳ期患者。此外，腫瘤位置也是直腸癌復發的重要影響因素，腹膜返折以下的患者復發率較腹膜返折以上者高2～3倍，腫瘤下緣與肛緣的距離<3 cm是直腸癌局部復發的高危因素。本研究表明，術后病理分期、術后是否降期以及淋巴結清掃數在2年存活和死亡患者中存在顯著差異(P<0.05或P<0.01), 但Logistic回歸分析表明，僅術后病理分期及淋巴結清掃數為2年OS的獨立影響因素(P<0.05),與上述報道略有差異，可能與樣本較小有關。

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