5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成研究

劉國(guó)權(quán)，王閃閃，梁九娣，李秋武，韓建榮

(河北科技大學(xué)理學(xué)院，河北石家莊 050018)

5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成研究

劉國(guó)權(quán)，王閃閃，梁九娣，李秋武，韓建榮

(河北科技大學(xué)理學(xué)院，河北石家莊 050018)

采用2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶為起始原料，與正丁基鋰溶液反應(yīng)制備5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸。實(shí)驗(yàn)研究了合成反應(yīng)過(guò)程幾種反應(yīng)條件對(duì)合成產(chǎn)率的影響情況，采用HPLC，F(xiàn)TIR，1H NMR等方法對(duì)產(chǎn)品的純度和結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析表征。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：當(dāng)反應(yīng)溫度為-70 ℃，反應(yīng)時(shí)間為2 h，反應(yīng)物料配比n(2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶)∶n(硼酸三丁酯)∶n(正丁基鋰)為1.00∶1.20∶1.20，溶液pH值為9.0時(shí)，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的收率為83.10%，純度可達(dá)98.65%以上。

2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶；5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸；正丁基鋰

硼酸有機(jī)化合物是應(yīng)用廣泛的合成中間體[1-4]。含有芳香基團(tuán)的硼酸可以用于氨基酸的不對(duì)稱合成、氨基化合物催化劑、偶聯(lián)反應(yīng)等[5-7]。而吡啶基團(tuán)是許多已知化學(xué)產(chǎn)品的最基本的化學(xué)基團(tuán)[8-11]。通過(guò)吡啶硼酸與其他化合物之間的偶聯(lián)反應(yīng)等方式，吡啶基團(tuán)可以被引入到相應(yīng)化合物的分子中，這種反應(yīng)不僅實(shí)驗(yàn)條件相對(duì)溫和，而且產(chǎn)品收率比較高。吡啶硼酸是雜環(huán)類有機(jī)硼酸化合物，合成吡啶硼酸比芳基硼酸的實(shí)驗(yàn)條件更加苛刻。目前吡啶硼酸等雜環(huán)類硼酸的合成報(bào)道相對(duì)芳基硼酸的制備研究較少[12-14]。本文以2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶為基本反應(yīng)物，使其和硼酸三丁酯以及正丁基鋰進(jìn)行合成化學(xué)反應(yīng)，可以制得5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸，實(shí)驗(yàn)對(duì)合成反應(yīng)的影響因素進(jìn)行了優(yōu)化選擇。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1主要儀器與主要試劑

主要儀器：250 mL滴液漏斗， RE-2000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠)，JJ-1增力電動(dòng)攪拌器，SHZ-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司)，98-1-B電子調(diào)溫電熱套(天津市泰斯特儀器有限公司)， FA1604A電子天平(上海精天電子儀器有限公司)，高效液相色譜儀(Model2000，蘭博公司),傅里葉變換紅外光譜儀(IRPrestige 21，島津公司),核磁共振波譜儀(Avance500MHz，瑞士Bruker公司)，反應(yīng)器四口瓶(250 mL)，T-200型電子天平。

主要試劑：2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶，四氫呋喃(分析純)，硼酸三丁酯(99.0%)，丙酮(分析純)，三氟乙酸(分析純)，鹽酸(分析純)，正丁基鋰溶液(濃度為2.5 mol/L)，干冰，甲醇(分析純)，氫氧化鈉(分析純)，正己烷(分析純)，氯化鈉(分析純)，高純氮?dú)狻?/p>

1.2實(shí)驗(yàn)過(guò)程

在高純氮?dú)獾沫h(huán)境下，向?qū)嶒?yàn)反應(yīng)器中注入0.016 3 mol的2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶反應(yīng)物質(zhì)、再加入適量的硼酸三丁酯以及分析純四氫呋喃，調(diào)整實(shí)驗(yàn)溫度至-70 ℃，然后使用滴液漏斗繼續(xù)往反應(yīng)瓶中注入正丁基鋰溶液(實(shí)驗(yàn)時(shí)要采用緩慢的滴加方式)，等反應(yīng)液逐漸變成黑色時(shí)，繼續(xù)保持低溫2 h。等到溫度逐步上升到0 ℃，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%(下同)的稀鹽酸進(jìn)行水解，調(diào)節(jié)溶液的pH值為1.0。用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值為13.0，萃取出有機(jī)相中的水溶物質(zhì)，與已經(jīng)分離出來(lái)的水相合并。用正己烷去除有機(jī)雜質(zhì)，然后再用10%的稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值為9.0。向溶液中加入一定量的THF，再向其中加固體氯化鈉至溶液達(dá)到飽和，攪拌1 h。再次分液，取上層有機(jī)相，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓旋蒸將固體取出，提純后再烘干得3.05 g產(chǎn)品，收率為83.11%。采用HPLC對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)定(流動(dòng)相為V(甲醇)∶V(水)∶V(三氟乙酸)=50∶50∶3，波長(zhǎng)為220 nm，流速為0.50 mL/min)純度為98.65%；紅外光譜(IR)實(shí)驗(yàn)結(jié)果：在波數(shù)3 395 cm-1處的峰為νO-H，在波數(shù)1 655 cm-1和1 453 cm-1處的峰為吡啶骨架νC-C，在波數(shù)1 050 cm-1處的峰為νC-F，而在波數(shù)880 cm-1處的峰為νC-Cl。 核磁共振波譜的實(shí)驗(yàn)結(jié)果為1H NMR(DMSO)：8.225(s,1H)，8.779(s,1H)。合成步驟見(jiàn)圖1。

圖1 5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成反應(yīng)步驟Fig.1 Synthesis process of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1時(shí)間對(duì)5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響

分別選取時(shí)間0.50，1.00，1.50，2.00，2.50，3.00 h；研究其對(duì)5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響。計(jì)算5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的公式：5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率=n(提純產(chǎn)物)/n(5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸)(理論值)，實(shí)驗(yàn)計(jì)算結(jié)果見(jiàn)表1。

由表1可知合成反應(yīng)的時(shí)間對(duì)5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率具有很大影響。控制t為0.50 h時(shí)，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率為23.51%，當(dāng)控制t為2.00 h時(shí), 5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率可增至83.11%，當(dāng)控制t高于2.00 h以后，生成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率變化很小。這種實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，控制t低于2.00 h時(shí)，因?yàn)楹铣傻姆磻?yīng)沒(méi)能進(jìn)行徹底，3-吡啶硼酸合成率也會(huì)不斷增加；控制t高于2.00 h時(shí)，總的合成反應(yīng)也進(jìn)行得比較完全，時(shí)間的進(jìn)一步延長(zhǎng)也不會(huì)再增加5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成率，綜合研究其他實(shí)驗(yàn)條件，合成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的時(shí)間t選定2.00 h。

表1 時(shí)間對(duì)5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響Tab.1 Effects of reaction time on the synthsis of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid

2.2反應(yīng)溫度對(duì)5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響

實(shí)驗(yàn)選擇-55，-60，-65，-70，-75 ℃，則可合成制得5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸，其合成的產(chǎn)率計(jì)算見(jiàn)表2。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響Tab.2 Effects of synthetic temperature on synthsis of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid

從表2給出的數(shù)據(jù)可知，合成反應(yīng)的溫度對(duì)5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸合成具有相當(dāng)大的影響。研究發(fā)現(xiàn)隨著合成溫度的下降，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成率在不斷增加，當(dāng)控制溫度在-70 ℃的時(shí)候，合成率也接近最高，控制的溫度繼續(xù)下降時(shí)合成率則變化不大。

2.3物料配比對(duì)5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響

其他反應(yīng)條件不變，改變2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶、硼酸三丁酯與正丁基鋰的配比，考察了物料配比對(duì)產(chǎn)率的影響。結(jié)果如表3所示。

表3 物料配比對(duì)5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響Tab.3 Effects of material ratio on the synthesis of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid

由表3可知隨著硼酸三丁酯的增加，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率也增加。當(dāng)2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶、硼酸三丁酯與丁基鋰物質(zhì)的量之比為1.00︰1.20︰1.20時(shí)，產(chǎn)率基本達(dá)到最大，為83.20%。因此，本實(shí)驗(yàn)所選擇的物料配比為n(C6H2ClF3IN)∶n(C12H27BO3)∶n(C4H9Li)=1.00∶1.20∶1.20。

2.4pH值對(duì)5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響

在其他反應(yīng)條件不變，合成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸，改變最后一次調(diào)節(jié)溶液的pH值分別為5.0，6.0，7.0，8.0，9.0，10.0。依次進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，則可以分別得到5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率見(jiàn)表4。

表4 溶液pH值對(duì)5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響Tab.4 Effects of pH value on the synthesis of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid

由表4可知，pH值對(duì)產(chǎn)率的影響非常顯著。隨著pH值的不斷升高，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率也不斷地提高，當(dāng)用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值為9.0時(shí)，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率基本達(dá)到最高，為83.11 %，繼續(xù)調(diào)高pH值時(shí)5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成率反呈下降的趨勢(shì)。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

采用2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶原料，將其與正丁基鋰和硼酸三丁酯進(jìn)行合成反應(yīng)可制得5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸。結(jié)果表明，該合成工藝具有產(chǎn)率較高、易于操作等特點(diǎn)。研究選定合成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的操作條件：合成溫度為-70 ℃，合成時(shí)間為2.00 h，物料配比為n(C6H2ClF3IN)︰n(C12H27BO3) ︰n(C4H9Li)=1.00︰1.20︰1.20，溶液pH值為9.0時(shí)，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率為83.10%，純度可達(dá)98.65%以上。

/

[2] 李英奇，彭雨春．合成芳基硼酸及其酯的研究進(jìn)展[J]．化學(xué)試劑，2006,28(3)：149-152． LI Yingqi,PENG Yuchun.Progress in synthesizing arylboromic acid and its ester[J].Chemical Reagents,2006,28(3):149-152.

[3] 李 磊，方 浩，徐文方．有機(jī)硼酸類酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009,40(3)：213-219． LI Lei,FANG Hao,XU Wenfang.Progress of boronic acids as enzyme inhibitors[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals,2009,40(3):213-219.

[4] MA Ying,YANG Xiurong.One saccharide sensor based on the complex of the boronic acid and the monosaccharide using electrochemical impedance spectroscopy[J].Journal of Electroanalytical Chemistry,2005,580(2):348-352.

[5] YANG Hengquan,LI Guang,MA Zhancheng,et a1.Three-dimensional cubic mesoporous materials with a built-inN-heterocyclic carbene for Suzuki-Miyaura coupling of aryl chlorides and C(sp3)- chlorides[J].Journal of Catalysis,2010,276(1):123-133.

[6] 焦 寧，葉龍武，麻生明．過(guò)渡金屬催化的有機(jī)硼酸與不飽和鍵的加成反應(yīng)[J]．有機(jī)化學(xué)，2004,24(5)：472-484． JIAO Ning,YE Longwu,MA Shengming.Transition metal catalysis of organic boric acid and unsaturated bond addition reaction[J].Chinese Journal of Organic Chemistry,2004,24(5):472-484.

[7] DEBACHE A,BOUMOUD B,AMIMOUR M,et al.Phenylboronic acid as a mild and efficient catalyst for Biginelli reaction[J].Tetrahedron Letters,2006,47(32):5697-5699.

[8] 楊吉春，刁 杰，葛 童，等．吡啶類農(nóng)藥最新研究進(jìn)展[J]．農(nóng)藥，2007,46(1)：1-9． YANG Jichun,DIAO Jie,GE Tong,et al.Recent research advances on pyridine pesticides[J].Agrochemicals,2007,46(1):1-9.

[9] 趙衛(wèi)光，王建國(guó)，袁德凱，等．吡啶類農(nóng)藥研究趨勢(shì)及新發(fā)現(xiàn)的含吡啶環(huán)的天然活性物質(zhì)[J]．農(nóng)藥，2002,41(7)：8-11． ZHAO Weiguang,WANG Jianguo,YUAN Dekai,et al.The research trend of pyridine pesticides and recently found natural active products containing pyridine rings[J].Pesticides,2002,41(7):8-11.

[10] 王建英，梁麗亞，昝昊搏，等．吡啶硝酸鹽與醇二元混合體系物化性能研究[J]．河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2012,33(5)：400-405． WANG Jianying,LIANG Liya,ZAN Haobo,et al.Physical and chemical properties of binary mixture ofN-butylpyridinium nitrate and alcohol[J].Journal of Hebei University of Science and Technology,2012,33(5):400-405.

[11] 楊英梅，蘇代國(guó)．3-噻吩丙二酸的合成研究[J]．河北工業(yè)科技，2012,29(6)：381-384． YANG Yingmei,SU Daiguo.Synthesis of 3-thiophene malonic acid[J].Hebei Journal of Industrial Science and Technology,2012,29(6):381-384.

[12] 劉國(guó)權(quán)，梁九娣，郭曉芝，等．3-吡啶硼酸的合成研究[J]．河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2013,34(5)：426-429． LIU Guoquan,LIANG Jiudi,GUO Xiaozhi,et al.Study of synthesis of 3-pyridyl boric acid[J].Journal of Hebei University of Science and Technology,2013,34(5):426-429.

[13] 王清清，梁 穎，祝曉光．醫(yī)藥中間體吡啶-2-硼酸的制備方法研究[J]．蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010,35(10)：1043-1045． WANG Qingqing,LIANG Ying,ZHU Xiaoguang.Preparation of 2-pyridylboronic acid[J].Journal of Bengbu Medical College,2010,35(10):1043-1045.

[14] 劉國(guó)權(quán)，宋金然，張家瑞，等．2-呋喃硼酸的合成研究[J]．河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2012,33(2)：103-106． LIU Guoquan,SONG Jinran,ZHANG Jiarui,et al.Synthesis of 2-furanylboronic acid[J].Journal of Hebei University of Science and Technology,2012,33(2):103-106.

Study on synthesis of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid

LIU Guoquan， WANG Shanshan， LIANG Jiudi， LI Qiuwu， HAN Jianrong

( School of Science, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang Hebei 050018, China)

2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid was prepared with 2-chloro-4-iodo-5-trifluoromethyl pyridine as the raw material through reaction withn-butyl lithium reagent. Several reaction conditions of the synthesis process were studied through the experiment. The purity and structure of the products were characterized by HPLC, FTIR and1H NMR. Experimental result shows that when the temperature is -70 ℃, the reaction time is 2 h, the molar ratio ofn(C6H2ClF3IN)∶n(C12H27BO3)∶n(C4H9Li) is=1.00∶1.20∶1.20, and the pH is 9.0, the yield of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid reaches 83.10%, and its purity is up to 98.65%.

2-chloro-4-iodo-5-trifluoromethyl pyridine; 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid;n-butyl lithium

2014-03-04；

2014-04-23；責(zé)任編輯：王海云

河北省自然科學(xué)基金(B2009000670)

劉國(guó)權(quán)(1962-)，男，河北唐山人，副教授，碩士，主要從事新材料和現(xiàn)代檢測(cè)技術(shù)方面的研究。

E-mail: liuguoquan@hebust.edu.cn

1008-1542(2014)04-0330-04

10.7535/hbkd.2014yx04004

O626.11

A

劉國(guó)權(quán)，王閃閃，梁九娣，等.5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成研究[J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào),2014,35(4):330-333.

LIU Guoquan，WANG Shanshan, LIANG Jiudi，et al.Study on synthesis of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid[J].Journal of Hebei University of Science and Technology,2014,35(4):330-333.