肺臟受累的原發(fā)性抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎43例臨床分析

王凱歌 鄒 晶 譚 芬 徐興祥

原發(fā)性小血管炎為系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可累及多個臟器，肺臟和腎臟是最易受累的臟器，抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA) 是其特異性血清學(xué)診斷依據(jù)，因此又稱為ANCA 相關(guān)性小血管炎，但也存在ANCA陰性的ANCA 相關(guān)性小血管炎。現(xiàn)總結(jié)分析近年來我院收治的43例血清ANCA陽性，并肺臟受累的原發(fā)性ANCA 相關(guān)性小血管炎患者的臨床資料，旨在提高對該病的診治水平。

對象和方法

一、研究對象

2009年3月至2013年9月中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院收治并確診58例ANCA 相關(guān)性小血管炎患者，其中43例肺臟受累且ANCA陽性的患者被納入本組，臨床診斷均符合2012年美國 Chapel Hill 會議關(guān)于系統(tǒng)性小血管炎命名及分類標準。肺臟受累是指有肺部影像學(xué)(高分辨CT)病變。

二、診斷方法

所有患者血清均同時應(yīng)用間接免疫熒光法和以髓過氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)及蛋白酶3(protease 3, PR3) 為靶抗原的抗原特異性酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清ANCA。其他輔助檢查包括胸部CT、血常規(guī)、尿沉渣、肝腎功能、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C 反應(yīng)蛋白(C -reactive protein, CRP)等。20例患者行神經(jīng)肌電圖檢查，10例患者行鼻咽鏡檢查，其中1例患者為鼻中隔穿孔，1例患者鼻中隔肉芽腫形成；3例患者肺活檢(2均為TBLB，1例為經(jīng)皮肺穿，1例為TBNA)，1例患者行腎活檢。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗(或Fisher精確概率法)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料及臨床表現(xiàn)

本組入選患者43例，男24例(40歲～72歲)，平均(52±8)歲；女19例(33歲～84歲)，平均(54±9)歲；男女平均發(fā)病年齡相當(dāng)。43例患者中，肺部癥狀首發(fā)就診者22例(51.2%)，以肺外癥狀首發(fā)就診者21例(48.8%)，見表1。

表1 43例患者臨床癥狀、ANCA檢查及影像表現(xiàn)

注：MPO：髓過氧化物酶；PR3：蛋白酶3

二、實驗室檢查

如表2所示，兩組患者的非感染性血白細胞數(shù)增高發(fā)生率、血紅蛋白降低發(fā)生率、血小板增高發(fā)生率、血沉增快發(fā)生率、CRP升高發(fā)生率之間無明顯差異(P>0.05)。

三、ANCA 檢測

43例患者均用兩種方法聯(lián)合檢測，核周型ANCA(pANCA) 陽性者均識別MPO，胞漿型ANCA(cANCA) 陽性者均識別PR3，結(jié)果見表1、表3。

表2 實驗室檢查結(jié)果

注：CRP：C反應(yīng)蛋白

表3 43例患者c-ANCA與p-ANCA陽性例數(shù)及比例[n(%)]

注：MPA：顯微鏡下多血管炎；GPA：肉芽腫性多血管炎；EGPA：嗜酸細胞性肉芽腫性多血管

四、胸部影像學(xué)表現(xiàn)

43例患者均行胸部高分辨CT檢查，均有肺部異常，其中29例(67.4%)考慮為肺間質(zhì)病變，具體表現(xiàn)，見表1，圖1。

注：A：雙肺以網(wǎng)格狀改變?yōu)橹鳎橛心ゲＡв埃籅：雙肺磨玻璃影；C：雙肺蜂窩狀改變

五、病理檢查

肺活檢3例： 1例為非特異性慢性炎癥，2例為非特異性慢性炎癥伴肺泡間質(zhì)纖維化增厚，官腔狹窄；1例鼻黏膜活檢示：慢性肉芽腫；1例行腎穿刺活檢示：腎小球纖維性新月體形成。

六、 治療和轉(zhuǎn)歸

43例患者中2例確診后放棄治療，2例都死于血管炎活動并肺部感染，41例接受腎上腺糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素) 治療，其中37例應(yīng)用激素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療，29例接受甲潑尼龍沖擊治療3 d(0.5 g/d)。9例患者接受機械通氣，部分還接受包括抗感染、血透、血漿置換、丙種球蛋白支持治療等。誘導(dǎo)緩解期20例(48.8%，20/ 41)完全緩解，15例(36.6%，15 /41)部分緩解, 總緩解率為85.4%,6例(14.6%，6/41)無效，4例首次在院治療期間死亡。隨訪時間1～49個月，13(30.0%，13/41)例患者隨訪或復(fù)發(fā)再次住院期間死亡。在4年的回顧性分析中，43例患者中共計死亡19例(44.2% 19 /43)，其中MPA16例(47.1%, 16 /34)，GAP3例(37.5%，3 /8)；9例(47.4%，9 /19)死于血管炎活動并肺部感染至呼吸衰竭，4例(21.1%，4 /19)死于血管炎活動大咯血窒息，6例(31.6%，6 /19)死于腎功能衰竭并感染。肺部癥狀首發(fā)組與肺外癥狀首發(fā)組之間死亡率及誘導(dǎo)緩解率無明顯差異(P>0.05)，見表4。

表4 43例患者的預(yù)后及治療效果

討 論

原發(fā)性ANCA相關(guān)性小血管炎屬于自身免疫性疾病，其病理特點是小血管壁的炎癥和纖維素樣壞死，主要包括顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis, MPA)、肉芽腫性多血管炎 (granulomatous polyangiitis, GPA) 、嗜酸細胞肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)，其中MPA最常見[1]。ANCA 相關(guān)性小血管炎常為多臟器受累，以腎臟受累最多見，肺部受累次之,文獻報道ANCA 相關(guān)性小血管炎肺臟受累達61%～75%[1-2]。MPA和GPA肺部表現(xiàn)常為咳嗽咳痰、咯血等非特異表現(xiàn)，EGPA常以哮喘為首發(fā)癥狀。本組患者臨床表現(xiàn)多樣，在以肺部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的22例患者和以肺外癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的21例患者的比較中，兩者肺部表現(xiàn)依次為咳嗽咳痰、咯血、活動后氣促和哮喘，前者中的發(fā)生率明顯高于后者。兩者的肺外表現(xiàn)中，以腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、眼球、鼻、皮膚及耳病變?yōu)橹鳎渲泻笳吣I臟受累比例高達95.2%。兩者血清ANCA的比較中，都以抗MPO抗體陽性為主，但前者抗PR3抗體陽性的發(fā)生率明顯高于后者。由于該病缺乏特征性的臨床表現(xiàn)，以往漏誤診率較高，隨著ANCA檢測的廣泛應(yīng)用，診斷率已逐步提高。ANCA 是一種以中性粒細胞和單核細胞胞漿成分為靶抗原的自身抗體，ANCA 呈胞漿型(cANCA )和核周型(pANCA)。pANCA的主要靶抗原是MPO，陽性多見于MPA或者EGPA，cANCA的主要靶抗原是PR3，陽性多見于GPA。cANCA合并抗PR3抗體陽性或pANCA合并抗MPO抗體陽性，診斷ANCA相關(guān)性小血管炎的特異性可達99%[3]。我國ANCA相關(guān)性血管炎患者多以MPO陽性為主，本組抗MPO抗體陽性者占86%。ANCA 相關(guān)性小血管炎患者急性期常有明顯炎性反應(yīng)，如CRP高、血沉快等非特異性炎癥表現(xiàn)，且炎性反應(yīng)程度與疾病活動性成正相關(guān)[4-5]。原發(fā)性小血管炎的肺部影像可為彌漫性間質(zhì)病變、肺泡改變、多發(fā)結(jié)節(jié)性改變及局灶病變。血管炎相關(guān)性肺間質(zhì)性病變多位于雙側(cè)中下肺野，早期呈磨玻璃樣或細網(wǎng)格樣病變，周邊肺野常見播散性結(jié)節(jié)影，晚期呈典型彌漫性線條狀、結(jié)節(jié)狀、網(wǎng)狀陰影。本組肺臟受累的ANCA 相關(guān)性小血管炎病例中，肺部影像表現(xiàn)依次為雙肺網(wǎng)格樣改變、磨玻璃影、條索或斑片狀影、胸腔積液、結(jié)節(jié)性病變、支氣管擴張、蜂窩肺及腫塊病變。其中彌漫性磨玻璃影可見于肺間質(zhì)性病變早期或肺泡出血患者，需結(jié)合臨床表現(xiàn)鑒別。支氣管擴張在ANCA 相關(guān)性血管炎患者中也不少見，誤診較常見[6-8]。本組患者有5例影像表現(xiàn)支氣管擴張，其中2例合并咳痰咯血初診時曾診斷為支氣管擴張，3例無呼吸系統(tǒng)癥狀就診，血管炎與支氣管擴張的關(guān)系有待進一步研究。

ANCA 相關(guān)小血管炎患者預(yù)后較差，ANCA 相關(guān)性小血管炎肺部受累治療的基本方案為激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，能改善預(yù)后。也有學(xué)者研究應(yīng)用激素加硫唑嘌呤或利妥昔單抗治療，二者的治療效果相當(dāng)[9-10]，但免疫抑制治療易繼發(fā)肺部感染導(dǎo)致死亡。本病常見死因為疾病活動并肺部感染，本組患者9例(47.4%)死因為血管炎活動并肺部感染致呼吸衰竭，6例(31.6%)死于腎功能衰竭并感染。肺泡出血也為常見死因[11]。血漿置換療法常可迅速使咯血停止[12]，并提高患者生存率，但本組仍有4例(21.1%)死于大咯血窒息。總之，ANCA 相關(guān)性小血管炎肺損害較為常見，對于患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咯血、呼吸困難，胸片顯示雙肺彌漫病變，特別是肺間質(zhì)病變，伴全身多臟器受累，特別是腎臟受累，血沉、CRP增高，血白細胞和血小板偏高，與腎功能下降不平行的貧血等癥狀，應(yīng)警惕ANCA 相關(guān)性小血管炎的可能，盡早行ANCA檢查，以便早期明確診斷，及時治療。

參 考 文 獻

1 陳 旻, 于 峰, 張 穎, 等. 426例抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎患者多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)和腎臟病理分析[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2005, 11( 44): 828-831.

2 羅 莉, 張明周, 吳學(xué)玲, 等. 抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎1例并文獻復(fù)習(xí)[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版, 2013,6(6): 571-572.

3 Frankel SK, Cosgrove GP, Fischer A, et al. Update in the diagnosis and management of pulmonary vasculitis[J]. Chest, 2006, 129(2): 452-465.

4 亓祥民, 尹金植. 抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎肺部表現(xiàn)二例[J/CD]. 中華臨床醫(yī)師雜志：電子版, 2013, 7(5): 2284-2285.

5 姜德訓(xùn), 白云靜, 安 娜. 抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎14例肺臟受累臨床特征分析[J]. 國際呼吸雜志, 2013, 33(16): 1215-1218.

6 徐 虹, 李偉峰, 杜海堅, 等. 以肺部表現(xiàn)首發(fā)的抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎臨床分析[J]. 臨床肺科雜志, 2009, 1(14): 29-30.

7 姜德訓(xùn), 白云靜, 安 娜. 抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎14例肺臟受累臨床特征分析[J]. 國際呼吸雜志, 2013, 33(16): 125-1217.

8 柳嵐嵐, 吳彼得, 連學(xué)堅. 抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎治療進展[J]. 醫(yī)學(xué)理論與實踐, 2013, 21： 2828-2829, 2832.

9 Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, et al. Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis[J]. N Engl J Med, 2008, 359(26): 2790-2803.

10 Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis[J]. N Engl J Med, 2010, 363(3): 221-232.

11 于 峰, 陳 旻, 趙明輝, 等. 原發(fā)性ANCA相關(guān)小血管炎患者死因分析[J]. 北京醫(yī)學(xué), 2007, 4(29): 196-199.

12 Ryba M, Hruby Z, Witkiewicz W. ANCA associated vasculitis[J]. Przegl Lek, 2013, 70(3): 149-156.