肝肺綜合征的臨床診斷與治療研究現狀

李春花 劉唯佳 任成山

肝肺綜合征(hepatopulmonary syndrome, HPS)是指在慢性肝病門脈高壓的基礎上肺內血管異常擴張誘導產生的動脈血氧合缺陷(oxygenation defect)[1-2]。氣體交換障礙、低氧血癥等一系列病理生理變化和臨床表現，HPS臨床特征在排除原發性心肺疾病后的三大癥侯群：慢性肝病、肺內血管擴張和動脈血氧合功能異常。肺氣體交換障礙導致動脈血氧合作用異常，肺泡-動脈血氧分壓差(alveolar-arterial oxygen partial pressure difference, AaDO2)增大，低氧血癥是HPS的重要生理基礎[1]。HPS是終末期慢性肝病的嚴重肺部并發癥，臨床上主要表現為呼吸困難和發紺。在肝硬化患者中的發生率約4%～32%[3-4]，早期診斷及治療頗為困難，且臨床預后不佳，肝移植是目前主要治療方法。近年來，學者們對HPS的研究日益增多，現將近來HPS臨床診斷與治療研究現狀進行綜述。

一、HPS的病理生理

HPS的主要病理生理特征是其動脈低氧血癥(arterial hypoxemia, AH)，肺內動-靜脈分流的解剖學基礎在胚胎發育過程中就逐漸形成，但正常情況下肺內分流量小于心輸出量。HPS時血液流經肺部的時候，紅細胞沒有被充分氧合，或因血液未流經肺泡而沒有被氧合，造成AH。HPS患者AH的發生機制認為主要因肺內血管異常擴張和分流形成，以致缺氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction, HPV)受損和高動力循環狀態(hyperdynamic circulatory state, HDCS)的存在，而導致AH的發生[5-6]。AH發生機制有以下三個環節。

1. 血液分流: 主要包括肺內分流(intrapulmonaary shunts, IPS)、門肺分流(portopulmonary shunts, PPS)和胸膜分流(pleural shunts)。

(1)肺內分流： 正常情況下，肺內存在解剖分流和生理分流，人體的IPS量占心輸出量的2%～3%，HPS時IPS量增加可達心輸出量的7.2%～31.5%，主要位于中下肺野[7-8]。有“功能性”分流和“解剖性”分流兩種類型。“功能性”分流(Ⅰ型HPS)是IPS的主要形式，肺內血管擴張、血流加快及高血流低肺泡通氣所致，吸入純氧效果明顯；有報道持續低流量吸氧，氧濃度25%～33%，時間每天>8 h，而獲較好療效[9]。“解剖性”分流(Ⅱ型HPS)則為肺內動-靜脈直接交通支或動-靜脈畸形所致，病理形態為遠離正常肺泡氣體交換單位的動-靜脈交通支，吸入純氧無反應。發生IPS的另一種因素是，HPS時由于肝功能嚴重受損，發生內毒素血癥，臨床上的肝掌、蜘蛛痣、食道靜脈曲張等血管擴張表現與IPS有關。

(2)門肺分流： PPS主要是門脈高壓所致，門脈循環經食管前縱隔與上腔靜脈和肺靜脈間存在非對稱性解剖通路。門脈高壓時在門靜脈的壓力梯度>22 mmHg時就可以產生PPS，使低氧的門靜脈血與氧合的肺靜脈相混合而引起AH。這些吻合支還與縱隔靜脈相通，血液經過奇靜脈和半奇靜脈進入上腔靜脈，因其未經氧合而導致動脈血氧降低，并造成心輸出量增加和外周阻力降低，形成高動力循環狀態，縮短了循環時間，則加重了低氧血癥[10-11]。

(3)胸膜分流： 晚期肝病合并肺部并發癥及胸膜并發癥，或者兩者兼有時，即發生胸膜分流，由于胸膜表面動-靜脈之間存在有擴張的交通支，肺血液可以通過這些交通支而不進行氣休交換，形成胸膜分流。認為這些擴張的交通支是肺血液繞過肺部的主要原因，可看作為胸膜上的“蜘蛛痣(spidernvei)”，于肺下野多見。發現HPS擴張血管數量明顯增加，同時發現胸膜和肺動-靜脈分流，以及門脈靜吻合[1]。這些肺內外動-靜脈分流使肺內血容量增加、肺內小栓塞以及胸膜分流等均構成了肺動脈高壓的因素，最終導致肺動脈肌層增厚[12]。

3. 彌散障礙： 彌散障礙(diuffsion dysfuction)是由于肺內血管擴張的存在，肺泡內的氧分子必須通過較長的彌散距離才能與紅細胞結合，短暫的紅細胞通過高心輸出量可加劇病情進展，與常見的低擴散量伴隨肝功能障礙及HPS同時出現[14-15]。HPS患者普遍存在HDCS，血流速度加快，紅細胞通過氣體交換區的時間縮短，降低了紅細胞的氧合時間，同時肺泡彌散的容積普遍下降，引起動脈血氧降低。

二、HPS的病因與發病機制

HPS多見于各種原因引起的肝硬化，也可見于α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、急性暴發性肝炎、慢性活動性肝炎、自身免疫性肝炎、膽汁性淤積癥、非硬化性門脈高壓(如門-體靜脈或脾腎靜脈吻合術后)、Budd-Chiari綜合征、Abernethy畸形、Wilson病及酪氨酸血癥等[15-16]。

HPS在非進展性或進展性肝硬化患者中均可發生。還可發生于無門脈高壓的急、慢性肝炎患者[17]。HPS的發生發展是多種因素作用的結果，不能單純用門脈高壓或肝功能障礙來解釋，提示進展期肝病并非HPS發生的必備條件，而某些肝臟正常產生或代謝因子，因其具有可調節肺內血管的作用，在HPS發生中起一定作用。

2. 肺血管擴張： 肺血管擴張(pulmonary vascular dilatation, PVD)與肝硬化門脈高壓(portal hypertension)門-體分流、肝功能障礙時擴張因子和血管收縮因子之間發生。HPS時肝功能障礙導致肝細胞滅活能力降低，末被滅活的物質有：P物質、血管緊張素、胰高血糖素、血管活性腸肽和降鈣素基因相關肽等[23]。這些未被滅活的擴血管物質直接進入肺循環，導致肺內血管擴張；同時縮血管物質含量下降，或肺血管內皮對血管收縮因子的敏感性降低，使原本關閉的無功能肺毛細血管收縮因子的敏感性降低，肺毛細血管前交通支開放，從而導致肺血管收縮功能發生障礙。近年來多有報道肺內血管新生也是HPS形成和發生的一個重要因素[18-21]。

3. 血管活性物質： 血管活性物質(vasoactive substances)異常與HPS的發生發展密切相關。HPS患者常伴有腸道細菌移位，導致脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)和炎癥因子在晚期肝病升高[24]。肺內一氧化氮(nitric oxide, NO)水平增高可能是導致PVD的主要因素之一，但HPS患者呼氣時NO水平增加與肺內高泌量一致，在肝移植術后恢復正常水平。亞甲基藍(methylene blue)是可溶性烏苷酸環化酶(guanylate eyclase)和環磷鳥嘌呤核苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)通路的抑制劑，可增強動脈氧合作用，NG-硝基-L-精氨酸甲酯通過與底物競爭一氧化氮合酶(nitricoxide synthase, NOS)產生抑制作用，對HPS患者的氣體交換異常不產生影響[25]，膽汁分泌量增加內皮素-1(endothelin-1, ET-1)的過量釋放，以及肺血管內皮素-β受體表達增強，將導致ET-1介導的內皮NOS衍生物的NO過剩[26]，而導致HPS的發生，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的抑制物己酮可可堿(pentoxifylline, PTX)可降低HPS的發生[27]。

三、HPS的臨床特征

HPS是由各種原發肝病引起的肺內血管擴張和動脈氧合缺陷所構成的癥侯群，臨床以原發肝病及肺部病變為特點，HPS發展緩慢，早期多無明顯自覺癥狀。HPS具有晚期直立位性呼吸困難、低氧血癥和發紺。

臨床上根據接受純氧治療的效果將HPS分為兩型：Ⅰ型表現為彌漫性肺毛細血管及毛細血管前動脈擴張(肺蜘蛛痣)—生理性分流，吸入純氧后低氧血癥可緩解，肝移植預后佳，此型多見；Ⅱ型以斷續的局部動脈畸形或肺動-靜脈交通支開放，孤立的蚯蚓狀或團狀影像為其臨床特點，吸入純氧無效，肝移植預后差，但此型較少見。

1. 進展期肝病： 各種進展期肝病均可發生HPS，以慢性肝病最為常見。多數HPS患者以各種肝病的表現而就診，多缺乏呼吸系統癥狀。其肝病表現由于肝細胞功能損害程度及并發癥不同有很大差別，最常見的有肝掌、蜘蛛痣、杵狀指/趾、黃疸、肝脾大、腹水、胸水、消化道出血、肝功能障礙等[11,28]。HPS與肝病病因及程度關系障礙密切，任何急性或慢性肝病都可能因為肺部血管擴張的原因伴有低氧血癥。多數HPS患者有肝硬化或非肝硬化門脈性肺動脈高壓的臨床特征。

2. 肺功能障礙： HPS多數在肝病基礎上逐漸出現呼吸系統表現，進行性呼吸困難是HPS最常見的肺部癥狀。發紺是唯一可靠的臨床體征，活動后或靜息狀態時呼吸困難及直立性缺氧是HPS最具有特征性臨床表現。肺部檢查一般無明顯陽性體征。HPS無咳嗽咳痰。當肝病或門脈高壓患者出現杵狀指/趾，末梢和唇發紺時應高度懷疑HPS。如肝病患者同時合并其他肺部疾患，如慢性支氣管炎、肺氣腫及肺炎、胸腔積液等，可與HPS同時并存，則可出現明顯的呼吸道癥狀，并且可并發呼吸性堿中毒，此癥狀在肝硬化中最為常見。我們曾報道一組327例慢性肝病患者并發肝性腦病，發生呼吸性堿中毒者達268例(81.9%)[29]。

四、實驗室檢查

1. 動脈血氣分析： PaO2下降，常<70 mmHg，嚴重時PaO2<50 mmHg，SaO2下降，常<90%，嚴重時SaO2<85%；PaCO2降低，常<35 mmHg，嚴重時PaCO2<28 mmHg。直立和仰臥位PaO2測定以及呼吸室內空氣和純氧時PaO2有重要價值。AaDO2>15 mmHg，其梯度增大與肝病嚴重程度和肺血流動力學相關，AaDO2較PaO2更敏感，AaDO2升高可作為HPS的主要診斷依據。

2. 胸部影像學： 胸部X線表現為：以下肺野為主的彌漫性小粟粒狀陰影；肺動脈擴張和肺紋理增強。CT表現為肺底部小動脈杵狀增粗，部分病例可見增粗的肺末梢血管與胸膜相延續，而形成胸膜蜘蛛痣樣改變。常規CT測量HPS患者肺動脈主干、左右肺動脈直徑及右后下基底肺段的周圍血管直徑，顯示其周圍肺血管顯著擴張[30]。

3. 超聲心動圖： 經胸超聲心動圖檢查陽性是診斷HPS的重要指標。利用吲哚氰綠染料、甘露醇或攪拌的生理鹽水產生60%～90% μm的微泡作為靜脈注射，正常情況下微泡不能通過肺泡的毛細血管(8～15 μm)到達左心室，超聲下呈云霧狀陰影。

4. 核素掃描：99mTc-多聚白蛋白核素掃描(99mTcMAA)，肘靜脈注射2 mci99mTc標記的多聚白蛋白，5 min后患者取臥位分別取得頭部和肺部影像。采用r計數的方法分別測定腦部和肺部的放射量并計算分流率。99mTcMAA肺血流灌注掃描顯示異常的肺外攝取>5%，提示肺血管擴張[31]。

5. 肺血管造影： 分為兩型：Ⅰ型—彌漫性前毛細血管擴張：彌漫分布呈蜘蛛樣影像，彌漫分布的海綿狀或污漬樣影像，主要見于肺底部，此型吸純氧可使PaO2升高。Ⅱ型—斷續的局部動脈畸形或直接肺動-靜脈交通支：孤立的蚯蚓狀或團狀影像，見于肺門水平或位于肺底部，類似動-靜脈畸形，此型吸純氧對PaO2無影響。

五、HPS的臨床診斷

臨床上多采用Roisin等[2]提出的診斷標準，但需結合臨床：①有慢性肝病或嚴重肝病存在及肝功能不全表現；②無原發性心肺疾病；③肺氣體交換異常，伴有低氧血癥，AaDO2>15 mmHg；④肺外靜脈放射性核素掃描或經胸超聲心動圖陽性。臨床上可見肝硬化患者常迅速出現原因不明的口唇及甲床發紺，吸入高濃度氧仍不能糾正者，應考慮為HPS。血氣分析對于HPS的診斷與分級是非常重要的，HPS的診斷標準，見表1。

表1 HPS的診斷標準

六、HPS的臨床治療

雖然現在對HPS尚缺乏有效的治療方法，但肝移植則是主要的治療手段[22]。如無肝移植條件，應積極治療原發性疾病，改善肝功能，盡量延緩解肝硬化的進程；防治感染，降低門脈壓力，減少肺內右-左分流，促進氧彌散；利尿，以減輕肝性胸水及腹水的張力，及時糾正水電解質紊亂和維持酸堿平衡；加強支持及對癥治療。

1. HPS藥物治療：奧曲肽(octreotide)是生長抑素類似物，作用于血管平滑肌，通過阻斷胰高糖素、神經肽、腸血管活性肽等血管活性物質的擴血管作用，減少內臟血流和門-體分流，降低門脈壓力，使肺內分流關閉，改善低氧血癥；速凍大蒜(garlic preparation)可以提高動脈氧合作用，改善HPS的低氧血癥；麻黃堿(ephedrine)能興奮肺血管受體，發揮擬腎上腺素的作用，收縮肺血管，減少IPS，減輕支氣管黏膜水腫，霧化吸入后，改善缺氧癥狀；PTX是一種非特異性磷酸二酯酶和TNF-α抑制劑，可明顯改善HPS癥狀；丹參(dan shen)可增加紅細胞的攜氧能力，改善微循環，緩解缺氧癥狀。以及β-阻滯劑(beta-blockers)、環氧化酶抑制劑(cycloxgenase inhibitors)、環磷酰胺(cyclophoshamide)、諾氟沙星(norfloxacin)及吸入性NO、NOS抑制劑，生長激素抑制劑(somafostation)等藥物進行治療均取得了療效[2]。

2. 吸入純氧或高壓氧： 對伴有嚴重低氧血癥的HPS患者，長期的氧療仍然是最值得推薦的方法，吸氧可增加肺泡內的氧濃度及壓力，使SaO2維持在90%以上，亦有益于改善低氧血癥又可促進肝細胞再生和肝功能恢復，且吸氧應是正壓給氧[31]。

3. 放射介入治療： 對于下腔靜脈阻塞的患者，經皮腔內球囊腔靜脈成形術治療是一個有效的方法。肺動脈螺圈栓塞治療可阻斷分流，明顯改善Ⅱ型HPS的氧合作用，以其糾正低氧血癥，主要用于治療孤立性動-靜脈分流。也可適用于肝移植術后持續性Ⅰ型HPS的患者[32]。

4. 門-體分流術： 經頸靜脈肝內門-體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)可降低HPS患者的門脈壓力，減輕神經及體液因子對肺血管的擴張作用，改善HPS的低氧癥狀，提高PaO2，降低AaDO2，對HPS的近期療效明顯。但可加重HDCS，遠期療效有待評價[33]。

5. 原位肝移植： 原位肝移植(orthotopic liver transplantation, OLT)是治療HPS唯一有效的方法[15,22,34]，65%HPS患者OLT后平均PaO2由術前52 mmHg上升到70 mmHg，平均AaDO2降低10 mmHg，80%的患者OLT后低氧血癥明顯改善。但OLT后AH恢復至正常的時間長短不一樣，可長至一年之久。肝移植后生存期達5年的HPS患者占76%，與未患HPS且接受肝移植的患者存活率沒有太大差異。

HPS患者大多數原發性疾病是肝硬化和其他慢性肝病，這些肝病患者多伴有腹水、胸水、低鈉血癥、酸堿平衡紊亂、肝腎綜合征或肝性腦病。由于并發癥多，而又加重了HPS的癥狀，特別是頑固性腹水，如常規利尿劑效不佳，可選用精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin, AVP)V2受體拮抗劑，托代普坦(tolvaptan)，是一種口服AVP V2受體拮抗劑[35]，每次15 mg，每天一次，一般每天30 mg則可獲較好療效，尿量每天可達5000～6000 ml，最大劑量每天可增加至60 mg，也可與利尿劑合用。托伐普坦只排水，而不排Na+，因此不致血清電解質紊亂。由于腹水明顯消退，對于改善HPS的癥狀是有益的。

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