重組人血管內皮抑制素聯合順鉑治療惡性腹腔積液的臨床研究

王建華, 嚴 鵬, 王 單, 戴宇翃, 胡廣原

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院, 1. 腫瘤科; 2. 普通外科, 湖北 武漢, 430030)

惡性腹腔積液是晚期惡性腫瘤出現廣泛播散的結果，預后較差，約占所有腹腔積液的10%, 常繼發于卵巢癌、消化道腫瘤、子宮內膜癌以及腹膜原發性惡性間皮瘤。大量腹水患者常表現為明顯腹脹，食欲下降，大小便不易解出，雙下肢水腫，嚴重時會導致呼吸困難，且長期行腹水引流會導致低白蛋白血癥、腹腔感染，嚴重影響患者的生活質量，甚至危及生命。重組人血管內皮抑制素(恩度)是中國自主研制的首個重組人血管內皮抑制素注射液，主要通過抑制腫瘤新生血管形成，阻斷腫瘤細胞氧供，對迅速增殖的腫瘤細胞產生致命的損傷[1]。本研究通過采用腹腔內灌注恩度聯合順鉑治療惡性腹腔積液腫瘤患者，取得了較好的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月—2012年12月本院收治的經病理組織學和/或細胞學確診的惡性腹腔積液患者86例，其中男52例，女34例；年齡27～78歲，中位年齡52歲；卵巢癌13例，子宮內膜癌4例，胃腸道腫瘤52例，原發性腹膜癌17例。所有患者Karnofsky評分≥60分，預計生存時間≥3個月，且無化療禁忌，近1月內未行腹腔內灌注化療，有腹部計算機斷層掃描(CT)或B超等影像學客觀證據，血常規，肝腎功能、心臟功能基本正常，并同意行恩度腹腔化療。將患者隨機分為試驗組(恩度+順鉑腹腔化療)和對照組(順鉑腹腔化療)，每組43例，其中試驗組男25例，女18例；年齡≥65歲16例, <65歲27例；卵巢癌7例，子宮內膜癌2例，胃腸道腫瘤27例，原發性腹膜癌7例；血性腹水28例，無血性腹水15例。對照組男27例，女16例；年齡≥65歲15例，<65歲28例；卵巢癌6例，子宮內膜癌2例，胃腸道腫瘤25例，原發性腹膜癌10例；血性腹水26例，無血性腹水17例。2組患者性別、年齡、腫瘤分類及腹水性質等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

所有患者經B超定位引導下行腹腔穿刺術，并置入抗感染中心靜脈導管進行腹水引流，將引流液行細胞學檢查證實找到癌細胞，再充分引流腹腔積液后，觀察記錄腹水量。試驗組：順鉑60 mg+恩度60 mg+生理鹽水30 mL, 腹腔內注射, 第1、5天各1次；對照組：順鉑60 mg+生理鹽水30 mL，腹腔內注射, 第1、5天各1次。注射完后，囑患者每隔15 min翻身1次，以便藥物能夠均勻分布，每21 d為一個周期。若第1周期腹腔注射后腹水消失，可停止第2周期的腹腔內化療，否則3周后重復1次治療，以此類推，共完成3個周期。無論腹水是否得到控制，都停止腹腔內灌注治療。

每周期治療前行腹水B超檢查，行腹腔化療期間，繼續其他相關治療，包括全身化療、局部放療及止吐等對癥支持治療。

1.3 療效評定

療效標準參照世界衛生組織(WHO)1981年制定的腫瘤化療療效標準[2], 完全緩解(CR)：治療后臨床癥狀完全緩解，且積液范圍縮小≥75%; 部分緩解(PR): 治療后臨床癥狀部分緩解，且積液范圍縮小≥50%; 疾病穩定(SD): 治療后臨床癥狀無變化，且積液范圍縮小<50%, 或增加≤25%; 疾病進展(PD): 治療后臨床癥狀加重，且積液范圍增加>25%。以(CR+PR)計算總有效率(ORR), (CR+PR+SD)計算疾病控制率(DCR)。若評價為PD，則停止試驗，考慮行其他治療。

不良反應根據美國國家癌癥研究所(NCI)常見毒性分級標準(3.0版)進行評價，分為0～Ⅳ度；生活質量(QOL)評定依據Karnofsky功能狀態(KPS)評分，增加≥10分為改善，減少≥10分為降低，中間為穩定。

2 結 果

2.1 臨床療效比較

試驗組ORR顯著高于對照組(P<0.05), 且DCR有高于對照組的趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

對療效進行分層分析，結果顯示試驗組血性腹腔積液患者ORR顯著高于對照組(P<0.05), 且DCR有高于對照組的趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)；試驗組非血性腹腔積液患者ORR及DCR均略高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2、3。

表2 2組血性腹水療效比較[n(%)]

表3 2組非血性腹水療效比較[n(%)]

2.2 QOL改善情況

試驗組QOL改善32例(74.4%), 穩定7例(16.3%), 下降4例(9.3%); 對照組QOL改善26例(60.5%)，穩定11例(25.6%), 下降6例(13.6%)。2組QOL改善情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 不良反應發生情況

2組均未出現因大量腹水放出而導致的低血壓性休克，無1例發生藥物相關過敏反應，且未導致嚴重肝腎功能損傷，但均出現不同程度的消化道反應及骨髓造血功能低下，經對癥支持治療后均可恢復。2組Ⅲ+Ⅳ度胃腸道反應及血液系統毒性發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組不良反應發生情況比較

3 討 論

惡性腹腔積液是臨床醫生治療晚期腫瘤患者面臨的棘手問題。目前，控制腹腔積液的主要方法包括腹水引流、脫水利尿和腹腔內藥物灌注等治療。灌注的藥物主要是一些化療藥物及免疫制劑，但往往控制效果不佳。近年來，由于多種生物制劑的研發，化療聯合分子靶向藥物行腹腔灌注治療成為探索的新的途徑。

雖然腫瘤引起惡性腹腔積液的具體機制尚不清楚，但是當腫瘤轉移或是浸潤至腹膜后，則會刺激腫瘤新生血管生產，使得血管通透性增加。血管內皮生長因子(VEGF)是廣泛存在于機體內具有細胞趨化性的內皮細胞特異性因子，對于新生血管形成尤為重要，然而這些新生血管的通透性往往比正常血管要高[3-5]。因此，通過抑制VEGF的病理過程對控制腹腔積液具有一定臨床意義。就降低腹腔積液的量和外滲至腹膜腔中的紅細胞量而言，采用抗VEGF抗體治療體外小鼠的惡性腹腔積液十分有效[6]。研究[7]表明，應用特異性的VEGF抗體阿瓦斯丁治療惡性漿膜腔積液的療效與VEGF水平降低成正比。國內腫瘤生物模型研究[8]顯示，腹腔內給予表達血管內皮抑素的轉基因治療或腹腔內直接給予恩度可以抑制腹腔內腫瘤的生長，還能有效預防惡性腹水的形成和復發，可與化療藥物發揮協同作用，同時也證實恩度能減少荷瘤小鼠腹腔積液和血清中VEGF的含量，減少腫瘤新生血管的生成及腹腔積液的生成[9-10]。順鉑抗癌譜廣，作用強，可與多種抗腫瘤藥物產生協同作用，且無交叉耐藥性。應用順鉑聯合恩度行腹腔內灌注治療，對于局部病灶可以達到較高的藥物濃度，且全身反應輕。本研究結果顯示，試驗組ORR (74.4%)顯著高于對照組(48.8%), 與國內文獻報道基本相似。通過分層分析發現，恩度聯合順鉑腹腔灌注對于血性腹腔積液的ORR更加明顯，而對于非血性腹水而言，其ORR雖高于對照組，但差異無統計學意義，這可能與VEGF的表達水平有關。有研究[11]表明，非血性惡性漿膜腔

的VEGF表達水平較低，而血性漿膜腔的VEGF表達明顯增高，因此血性腹腔積液的血管通透性更大，易于血細胞滲出。2組QOL改善情況比較，差異無統計學意義，可能與患者仍在同步行全身治療有關，提示積極的對癥支持治療能有效改善患者的癥狀。2組均出現不同程度的消化道反應及骨髓造血功能低下，但經對癥支持治療后均可恢復，且胃腸道反應及血液系統毒性發生率比較，差異無統計學意義。

綜上所述，恩度聯合順鉑行腹腔內灌注是一種高效、低毒的治療方法，且恩度與化療藥物具有協同作用，不產生交叉耐藥，尤其對于血性腹腔積液的控制具有較好的效果，且安全性較高，值得臨床推廣應用。

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