萬古霉素微量泵控制持續鞘內注射治療顱內感染

嚴建泉, 錢東翔, 羅 鵬, 王智堅

(廣州醫學院第三附屬醫院 神經外科, 廣東 廣州, 510150)

顱內感染是一類嚴重的感染性疾病，廣義的顱內感染是指顱腔內發生的各類感染，可波及腦、脊髓及其鄰近的解剖組織，由于感染部位深及血腦屏障阻隔等因素，治療十分困難。國內外有文獻報道，采用靜脈給予廣譜、高效抗菌藥物聯合萬古霉素鞘內注射可治療顱內感染。作者在上述基礎上利用微量注射泵調控下持續鞘內注射萬古霉素治療顱內感染取得較好療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2009年1月—2012年10月廣州醫學院第三附屬醫院神經外科住院的確診顱內感染患者50例，其中男29例，女21例。血常規檢查白細胞總數(8.9～20.8)×109/L, 中性粒細胞比例88%～95%, 兩者均升高；腦脊液白細胞數(35～670)×106/L, 無固定升高表現；蛋白定量250～7 200 g/L, 有不同程度升高。全部多次行腦脊液細菌培養證實存在細菌生長，其中金黃色葡萄球菌42例，表皮葡萄球菌8例；全部行藥物敏感試驗，均對萬古霉素呈敏感反應。其中22例行腰大池引流腦脊液并分次鞘內注射萬古霉素治療作為對照組, 28例在上述基礎上改用微量泵控制下持續鞘內注射萬古霉素治療為實驗組。

1.2 治療方法

對確診顱內感染患者均通過腰椎穿刺放置腰骶引流管行持續腰大池引流，引流期間患者絕對平臥，保持引流量30～40 mL/h, 每24 h引流量約300 mL。根據藥敏結果，在加強營養、增強患者抵抗力的基礎上，行萬古霉素靜脈和腰骶管鞘內注入聯合抗菌治療。鞘內注入稀釋的萬古霉素藥液，用量為25～50 mg/d, 分2次注入,每次注入后夾閉引流管1 h后開放引流。實驗組病人在每天腰大池持續引流感染腦脊液前，利用微量注射泵控制下持續緩慢鞘內注射稀釋的萬古霉素溶液, 50～75 mg/d, 每次持續泵入時間控制在8～10 h; 每次鞘內注射完夾閉引流管1 h后開放引流。

1.3 療效評價

治療期間，每天留取清晨夾管后腦脊液送常規、生化檢查，并每隔3 d留取腦脊液送細菌培養，以觀察感染控制效果。治愈標準: ① 發熱、頸項強直等癥狀消失1周以上; ② 血常規、腦脊液常規、生化恢復正常3 d以上; ③ 腦脊液細菌培養連續3次陰性。

2 結 果

2.1 2組治療情況比較

2組患者經過上述治療約3～5 d后，發熱、頭痛、嘔吐以及腦膜刺激征等癥狀和體征均明顯減輕，體溫、血白細胞、腦脊液白細胞開始明顯下降。對照組18例注射萬古霉素后不同程度的腰腿痛、抽搐、頭痛等副反應，有8例感染指標(腦脊液白細胞水平、細菌培養結果)反復遷延，3例出院未達到治愈標準(2例腦脊液細菌培養結果轉陰，腦脊液白細胞數未降至正常，1例腦脊液細菌培養結果仍為陽性)，其中1例為住院28 d放棄治療自行出院。而實驗組只有2例出現上述副反應，1例感染指標反復，全部達到治愈標準。2組患者治療期間均未出現腎功能受損副反應表現。

2.2 2組各項指標比較

實驗組體溫降至正常的時間平均縮短5 d左右，周圍血象降至正常平均縮短4 d左右，腦脊液中白細胞降生正常平均縮短6 d左右，副反應發生率減少36%, 感染性腦脊液引流配合微量注射泵控制下的鞘內給藥使平均住院時間縮短9 d, 與對照組比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組觀察指標恢復正常時間比較 d

2.3 2組治療過程中的副反應比較

對照組中出現頭痛者10例，而實驗組只有3例；對照組出現抽搐者6例，對照組2例；對照組出現腰腿痛者5例，實驗組1例。結果顯示，實驗組治療過程中副反應的發生率較對照組減少36%。

3 討 論

顱內感染的平均發病率各地報道不一，在神經外科術后病人中發病率高達27.59%, 重型顱內感染死亡率高達57.19%[1]。針對顱內感染的病理生理學研究和治療國內外已有大量研究報道[2-3]。腰大池置管持續引流并行鞘內注射能有效治療顱內感染，主要因為: ① 鞘內注射能提高腦脊液內藥物濃度。據報道靜脈使用萬古霉素，在腦膜沒有炎癥時腦脊液中萬古霉素的濃度為0～4 mg/L，而有炎癥時濃度也只達到6.4～11.1 mg/L[4]; 而腦室內注射10 mg/d×9 d, 腦脊液中濃度可達606 mg/L[5]; ② 引流出感染性腦脊液，可以直接減少病原菌數量、減輕炎癥反應、防止粘連和積膿等[6-7]。鞘內注射抗生素易出現一定副作用，包括頭痛、精神癥狀、肛門墜脹感、雙下肢麻木、疼痛、抽搐，而昏迷患者可表現為煩躁、呼吸快、甚至誘發癲癇等嚴重情況。本研究在上述基礎上改良鞘內注射方式，利用微量泵控制下持續注射萬古霉素治療顱內感染，對比單次鞘內注射用藥方式，可達到改善療效和減少副反應的作用。Reesor等[8]每天測量l～2次腦室內注射萬古霉素后腦脊液藥濃度，認為腦脊液達到30～50 μ0/mL為有效治療濃度，即每150 mL腦脊液(顱腔內腦脊液量約為150 mL)約相當于需萬古霉素4.5～7.5 mg，因此采取50 mg萬古霉素/50 mL生理鹽水經微量注射泵以5 mL/h速度勻速鞘內注射，每小時腦脊液藥物濃度維持在5 mg/150 mL,其輸注速度(0.08 mL/min)遠小于腦脊液生理分泌速度(0.3～0.4 mL/min)。藥物持續鞘內泵入10 h后夾閉管道2 h后再開放腦脊液引流，而每天有約500 mL的CSF分泌，更換50%約需5～6 h。用本法萬古霉素在腦脊液內持續存留12 h, 達到腦脊液循環1次的所需時間，其優點在于: ① 保證藥物濃度同時輸注速度易于控制; ② 輸注藥物后可繼續行腦脊液引流，開放引流除上述優點外同時可避免萬古霉素在腦脊液中持續殘留和疊加累積; ③ 由于藥物腦脊液濃度均勻，副反應少，病例中出現的一過性副反應，經立刻停止藥物注射后即可緩解，避免了更嚴重的情況出現。顱內感染抗生素的選擇原則需根據藥物細菌培養結果選擇，而顱內感染早期腦脊液細菌學檢查陽性率常較低。根據流行病學研究，引起術后顱內感染細菌主要是G+菌，其中以金黃色葡萄球菌最多占31.6%, 凝固酶陰性葡萄球菌占15.7%[9]。這是因為侵襲性手術操作、顱內留置引流管、手術暴露時間較長等因素所致，各種外接引流管間接溝通了顱內腦脊液系統和體表，而體表最常見的細菌為葡萄球菌等革蘭陽性菌。因此，對神經外科術后顱內感染的治療，在早期或沒有細菌培養和藥物敏感試驗的時候，可考慮使用三代頭孢類抗生素靜脈給藥聯合鞘內注射萬古霉素抗感染治療。

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