依達拉奉對成人體外循環心臟手術中腦損傷的保護作用

胡 強, 高國棟, 于 坤, 龍 村

(中國醫學科學院，北京協和醫學院，國家心血管病中心,阜外心血管病醫院，心血管疾病國家重點實驗室, 北京, 100037)

中樞神經系統并發癥是心臟術后的嚴重并發癥之一[1]。體外循環(CPB)心臟手術后，無明顯臨床表現的亞臨床或微小腦損傷的發生率高達79%[2]。Jensen等[3]報道心臟手術后3個月認知障礙發生率高達9.8%。體外循環下心臟手術期間由于腦血管栓塞、腦氧代謝失衡、炎癥級聯反應激活等因素常造成腦損傷。依達拉奉(edaravone)是一種氧自由基清除劑，通過消除脂質過氧化和調控凋亡相關基因的表達，減少活性氧對機體組織的損害，從而抑制腦細胞、神經細胞及血管內皮細胞的氧化損傷，阻止腦水腫和腦梗死的進展，改善缺血神經的損傷。本研究觀察依達拉奉對成人體外循環患者血清S100蛋白β亞型(S-100β)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)等影響，探討其在缺血損傷后對神經功能的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1—6月在本院行體外循環下心臟手術患者80例。納入標準: ① 年齡大于18歲; ② 診斷明確，欲行雙瓣膜置換術和/或冠狀動脈旁路移植術的患者; ③ 患者知情同意接受本試驗。排除標準: ① 非首次心臟手術的患者; ② 患有梅毒或乙型肝炎或丙型肝炎的患者; ③ 感染性心內膜炎未得到完全控制患者；④患有腦血管疾病及有顱腦外傷史患者。采用雙盲、隨機對照研究方法將80例患者分為Y組(依達拉奉)和C組(對照)。Y組麻醉初醒時間和術后呼吸機輔助通氣時間均顯著短于C組，差異有統計學意義(P<0.01), 其余一般資料2組無顯著差異(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 麻醉和體外循環方法：所有患者均在全身麻醉、低溫、體外循環下完成手術。入選患者均使用Jostra體外循環機、七氟烷專用揮發罐、Stockert變溫水箱、Jostra氧合器、天津產CPB管道、寧波動脈微栓濾器、Medtronic靜脈氧飽和度監測儀、氧合血停跳液灌注系統。2組基礎麻醉均采用氯胺酮1～2 mg/kg+阿托品0.01 mg/kg肌注。麻醉誘導采用芬太尼5～10 μg/kg、維庫溴胺0.08～0.1 mg/kg、咪達唑侖0.2 mg/kg靜脈注射。體外循環開始前麻醉維持均采用芬太尼5～10 μg/(kg·h)、維庫溴胺0.08～0.1 mg/(kg·h)靜脈泵入。體外循環前后輔助通氣采用經鼻氣管插管，呼吸次數10～14次/min、潮氣量10 mL/kg。Y組于CPB前，60 mg加入預充液中；對照組于CPB前，等容量生理鹽水加入預充液中。

1.2.2 監測指標：全部患者監測橈動脈壓、中心靜脈壓等，術中常規監測體溫和尿量。記錄手術時間、CPB時間、主動脈阻斷時間、麻醉初醒時間、術后呼吸機輔助通氣時間、ICU監護時間等指標。分別于CPB開始時(T1)、CPB停止時(T2)、CPB后6 h(T3)、CPB后12 h(T4)、CPB后24 h(T5)抽取靜脈血5 mL, 4 ℃放置半小時后,以3 000 r/min離心10 min，取上清, -70 ℃冰箱中保存。NSE及S-100β蛋白濃度測定采用酶聯免疫吸附法 (NSE、S-100β試劑盒：大連泛邦化工技術開發公司) ，自動多功能酶標儀(MULTISKAN MK3, Thermo, USA)。為消除心肺轉流中血液稀釋造成的偏差，應用Taylor公式進行校正，校正值=實際測得值(術前HCT/取樣時HCT)。

1.3 統計學分析

所有數據采用SPSS16.0統計軟件進行處理。數據計量資料用均數±標準差表示。計量資料均進行正態分布檢驗，若符合正態分布，兩組間差異采用配對t檢驗，多重比較采用重復測量方差分析。P<0.05為差異有統計學意義。如不符合正態分布，則采用非參數分析。計數資料采用χ2檢驗分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2組S-100β蛋白和NSE濃度均在轉機后上升，CPB停機時(T2)達到高峰，停機后回落。CPB開始時2組S-100β和NSE差別均無統計學意義(P>0.05)。CPB停機時、6 h、12 h, C組S-100β和NSE濃度明顯高于Y組(P<0.01)。CPB后24 h時，對照組S-100β濃度明顯高于依達拉奉組(P<0.01), NSE濃度2組無顯著差異(P>0.05)。CPB停機時、6、12和24 h,對照組和依達拉奉組S-100β和NSE濃度均明顯高于CPB前(P<0.01), CPB結束后24 h, 2組S-100β和NSE均減少，但仍明顯高于CPB前(P<0.01)。見表2。

表2 2組血漿NSE、S-100β含量的比較 μg/L

3 討 論

心臟手術CPB時患者血壓下降，腦循環灌注減少，腦再灌注以及腦血栓形成引起腦缺血再灌注損傷。再灌注建立后自由基大量生成，引起細胞體膜及線粒體受損發生功能障礙，可進一步加重腦細胞損傷。S-100β蛋白特異性存在于腦組織的神經膠質細胞和神經元細胞中，正常不能通過血腦屏障。NSE主要存在于神經元細胞、神經內分泌細胞和神經內分泌腫瘤中，在腦、脊髓、周圍神經中含量較高。正常情況下，血清中S-100β蛋白和NSE含量甚微。腦損傷、腦卒中時血液中濃度升高。神經元和神經膠質細胞受到損傷或血腦屏障通透性增加時，S-100β蛋白、NSE釋放增多，血漿S-100β蛋白、NSE濃度升高。檢測血漿S-100β蛋白是目前公認的檢測早期腦缺血缺氧性損傷和判斷預后的金標準 ，具有很高的敏感性和特異性[4]。由于NSE和S-100β在腦內分布上的差異，二者聯合檢測能更全面地反映腦組織損害情況。因此本研究將S-100β和NSE作為CPB過程中判斷腦損害的指標。本研究結果顯示, CPB開始后2組血漿S-100β蛋白和NSE濃度迅速升高，CPB結束時達峰值，較術前顯著升高(P<0.01), 停機后逐漸回落，表明CPB可引起腦缺血再灌注損傷，自由基大量釋放，損傷膠質細胞和神經元，使大量的S-100β蛋白和NSE進入腦脊液，從而通過受損的血腦屏障進入血中。自由基損傷是神經元死亡的途徑之一[5], 并且是造成急性腦缺血再灌注不可逆損傷的主要因素[6]。氧自由基可直接導致血管內皮損傷，產生許多細胞因子，使神經滋養血管異常，管腔內脂肪和多糖類物質沉積，血小板凝集，管腔狹窄和閉塞，滲出增多，管壁增厚，引起微血管病變[7]，而清除這些自由基是神經功能恢復的關鍵[8]。依達拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)是一種小分子自由基清除劑[9], 為目前唯一作用機制明確的自由基清除型腦保護劑。依達拉奉脂溶性較好，其血-腦屏障穿透率約為60%。靜脈給藥后可以清除大腦內具有高度細胞毒性的羥自由基，具有自由基清除和抑制脂質過氧化的作用，可抑制腦細胞的過氧化作用和延遲性神經細胞死亡[10-12]。在生理pH下有50%以陰離子形式存在，而陰離子形式被認為具有最強的自由基清除功能[13], 能高效清除病變部位的自由基，能減輕自由基導致的級聯損傷，呈現保護神經細胞的作用。本研究結果顯示, CPB開始后各時點Y組S-100β蛋白和NSE濃度均明顯低于C組，麻醉初醒時間和術后呼吸機輔助通氣時間也顯示Y組顯著低于C組。雖然ICU停留時間2組無顯著差異，但足總和認為這是由于本院患者轉運出的ICU時間相對統一造成的。本研究結果表明依達拉奉通過清除腦缺血再灌注損傷產生的自由基,保持超氧化物歧化酶的活力，抑制脂質過氧化反應，同時降低S-100β蛋白和NSE水平，減輕腦缺血再灌注損傷，減輕CPB后神經元的損傷。綜上所述，依達拉奉作為新型自由基清除劑，在體外循環心臟手術中，可以有效清除腦缺血再灌注損傷產生的自由基，降低S-100β蛋白和NSE水平，呈現保護神經細胞的作用。

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