基于腫瘤標志群的人工神經網絡模型對肺癌輔助診斷的價值*

李尊稅，魏小玲，何其棟，張紅巧，吳擁軍#

1)鄭州大學公共衛生學院衛生毒理學教研室 鄭州 450001 2)濟南市兒童醫院感染科 濟南 250022 3)鄭州大學第五附屬醫院腫瘤科 鄭州 450052

基于腫瘤標志群的人工神經網絡模型對肺癌輔助診斷的價值*

李尊稅1)，魏小玲2)，何其棟1)，張紅巧3)，吳擁軍1)#

1)鄭州大學公共衛生學院衛生毒理學教研室 鄭州 450001 2)濟南市兒童醫院感染科 濟南 250022 3)鄭州大學第五附屬醫院腫瘤科 鄭州 450052

#通訊作者，男，1968年1月生，博士，教授，研究方向：生物化學與分子毒理學，E-mail:wuyongjun@zzu.edu.cn

肺癌；腫瘤標志；人工神經網絡；Fisher 判別分析；輔助診斷

目的：應用人工神經網絡(ANN)技術聯合腫瘤標志蛋白芯片建立人工智能輔助診斷模型，探討其對肺癌診斷的價值。方法采用蛋白芯片(化學發光法)測定201例肺良性疾病患者、202例肺癌患者血清中9項血清腫瘤標志(CA199、Ferritin、AFP、CA153、CEA、NSE、CA242、CA125、HGH)的水平，logistic回歸篩選，建立ANN和Fisher判別分析肺癌診斷模型。結果4項腫瘤標志(CEA、NSE、Ferritin、CA153)建立的ANN模型的ROC曲線下面積(0.850)高于4項Fisher、6項(CEA、NSE、Ferritin、CA153、AFP、CA125)Fisher和6項ANN的ROC曲線下面積(0.793、0.767和0.825)。結論基于4種腫瘤標志的ANN模型判別診斷肺癌的效果優于Fisher判別分析，優于6種腫瘤標志建立的ANN模型；ANN模型診斷效果優于Fisher判別分析。

肺癌嚴重威脅著人類健康，病死率較高，臨床上迫切需要開發新的生物標志對肺癌進行診斷[1-2]。以往的數據處理方式對臨床數據要求過高，而實際臨床數據往往達不到要求。數據挖掘技術對臨床數據要求并不十分嚴格，且該技術應用于肺癌判別診斷可以提高肺癌的檢出率[3]。當使用多種腫瘤標志聯合檢測時，一些腫瘤標志假陽性率低,不僅不利于檢測，而且還會帶來大量的參數，增加診斷的成本。該研究應用蛋白芯片檢測系統測定肺癌和肺良性疾病患者血清中CA242、CEA、CA125、CA199、NSE、Ferritin、AFP、HGH和CA153等9項腫瘤標志的血清水平[4]，對原始數據進行對數處理，并對處理前后的數據利用logistic回歸加以篩選，分別建立人工神經網絡(artificial neural network，ANN)模型和判別分析模型，探討ANN診斷模型對肺癌輔助診斷的意義。

1 對象與方法

1.1研究對象選擇2010年6月至2011年12月鄭州大學第五附屬醫院呼吸內科及腫瘤科收治的有腫瘤標志蛋白芯片檢測記錄的肺癌和肺良性疾病患者403例，其中肺癌患者202例，肺良性疾病患者201例。所有肺癌患者均得到病理學或細胞學確診，肺良性疾病患者均未合并肺或其他器官腫瘤。血清標本和流行病學資料的收集均經研究對象知情同意后由專業調查員和醫生收集。一般資料包括性別、年齡、吸煙等，其中吸煙的定義為1支/d且吸煙1 a以上[3]。

1.2血清腫瘤標志檢測方法和主要試劑多腫瘤標志蛋白芯片檢測(化學發光法)試劑盒由浙江湖州數康生物科技有限公司提供。檢測工具為HD2001-A生物芯片閱讀器。由專職人員嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3正常參考值范圍以試劑盒提供的參考值作為陽性閾值：即CEA>5 μg/L，CA199>35 kU/L，NSE>13 μg/L，CA242>20 kU/L，CA153>35 kU/L，CA125>35 kU/L，AFP>20 μg/L，Ferritin男>322 μg/L、女>219 μg/L，HGH>7.5 μg/L為陽性。

1.4ANN模型的建立對9項腫瘤標志的血清水平和人口學特征先進行Kruskal-Wallis檢驗，再采用logistic逐步回歸進行分析，以α=0.05作為變量進入標準，α=0.10作為變量剔除標準，進入變量作為輸入變量，輸出變量定義1為肺癌、0為肺良性疾病。隨機選擇樣本中75%病例作為訓練集(肺癌150例，肺良性疾病150例)，將部分樣本作為預測集(肺癌199例，肺良性疾病201例)來測試已建立模型的預測準確度。

1.5統計學處理采用SPSS 12.0進行統計學分析。采用SPSS 12.0建立判別分析、ANN模型，MedCalc V12.4.0繪制ROC曲線并比較4種模型的ROC曲線下面積(AUC)；2組患者年齡、性別構成、吸煙情況的比較采用t檢驗或χ2檢驗，9種血清腫瘤標志水平的比較采用秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1研究對象的一般情況見表1。2組年齡、性別構成、吸煙情況比較，差異均有統計學意義。

表1 2組研究對象的一般特征

2.2血清腫瘤標志檢測結果肺癌組9種腫瘤標志水平均高于肺良性疾病組，見表2。

表2 2組9種血清腫瘤標志檢測結果

表中數據為M(P25～P75)。

2.3Logistic回歸分析結果

2.3.1 4項腫瘤標志的篩選 吸煙狀況賦值，0=不吸煙，1=吸煙；9種腫瘤標志以血清水平進行賦值。篩選結果見表3。

表3 4項腫瘤標志的logistic回歸分析結果

2.3.2 6項腫瘤標志的篩選 對9種腫瘤標志的血清水平進行對數處理后，再利用logistic逐步回歸進行分析，篩選出的6種生物標志分別是CEA、NSE、CA153、Ferritin、AFP、CA125，見表4。

表4 6項腫瘤標志的logistic回歸分析結果

2.4肺癌-肺良性疾病的ANN和Fisher判別分析模型構建運用4項腫瘤標志群和6項腫瘤標志群建立ANN模型和Fisher判別分析模型預測集的分類結果見表5。

表5 各模型預測集的分類結果 例

2.5 4種模型的預測結果見圖1和表6。

圖1 4種模型對預測集分類的ROC曲線

1：4項ANN；2：6項ANN；3：4項Fisher分析；4：6項Fisher分析。

表6 4種模型對預測集的診斷結果

3 討論

腫瘤標志蛋白芯片檢測系統可以全面定量地檢測肺癌患者和正常對照者血清中的蛋白質種類和數量變化[5]，對于無明顯癥狀的門診患者的篩查或臨床腫瘤的輔助診斷，特別是對高危人群的篩查有一定意義[6]。已有研究[7-8]證實，肺癌患者血清腫瘤標志Ferritin、CA153、CEA、NSE水平均明顯高于肺良性疾病患者，將幾種指標進行聯合檢測可以提高肺癌檢出的特異度和靈敏度。

該研究對CA199、Ferritin、AFP、CA153、CEA、NSE、CA242、CA125、HGH等9項腫瘤標志的血清水平進行檢測，并聯合年齡和吸煙情況進行分析，發現肺癌組均高于肺良性疾病組，差異有統計學意義。Logistic回歸分析時，CA199、AFP、CA242、CA125和HGH未進入方程，說明與其他4項腫瘤標志相比，它們對肺癌影響較小。這可能與CA199、AFP、CA242、CA125和HGH在肺癌患者血清陽性率較低和特異性差有關[9-10]。

ANN最早是在醫學領域中輔助臨床進行疾病診斷，實現對疾病客觀的檢測和分類，達到提高疾病監測和鑒別診斷有效率的目的[11]。在數據處理上ANN并不要求原始數據必須符合正態分布，這點優于傳統方法；其次ANN具有良好的容錯性，提高了樣本利用率[12-13]；在傳統統計學中，聯合檢測的標志越多，陽性率和假陽性率同時升高，而ANN可以在提高陽性率的同時提高特異性[14]。該研究在logistic回歸分析篩選出NSE、CEA、Ferritin、CA153等4種腫瘤標志的基礎上聯合年齡、吸煙情況建立診斷模型，篩選后的腫瘤標志群建立的ANN 診斷模型的AUC為0.850，優于4項的Fisher判別分析、6項的ANN和判別分析，說明該模型聯合腫瘤標志檢測能夠較好地應用于肺癌的輔助診斷。總之，該研究優化了診斷指標，有利于醫生的判斷，可降低診療成本，對于開發新的肺癌特異性的檢測試劑盒有一定的參考價值。

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[14]張紅巧.基于數據挖掘技術的腫瘤標志蛋白芯片在肺癌輔助診斷中的應用[D].鄭州：鄭州大學,2012.

(2013-11-07收稿 責任編輯姜春霞)

Value of artificial neural network combined with optimal biomarkers in diagnosis of lung cancer

LIZunshui1),WEIXiaoling2),HEQidong1),ZHANGHongqiao3),WUYongjun1)

1)DepartmentofToxicology，CollegeofPublicHealth，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450001 2)DepartmentofInfectiousDisease，JinanChildren’sHospital，Jinan250022 3)DepartmentofOncology，theFifthAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052

lung cancer;tumor marker;artificial neural network;Fisher discriminant analysis;auxiliary diagnosis

Aim:To establish the model by artificial neural network(ANN) technology combined with tumor marker protein chip for the diagnosis of lung cancer,and to explore the diagnosis value of artificial intelligence model.Methods:Protein chips based on chemiluminescence were used to measure the levels of nine serum tumor markers (CA199，Ferritin，AFP，CA153，CEA，NSE，CA242，CA125，HGH) in 201 cases of benign lung diseases and 203 cases of lung cancer.Multivariate logistic regression was employed to optimize the tumor marker group.ANN and Fisher discriminant analysis was used to develop the two diagnostic model of lung cancer.Results:Based on the optimal four tumor markers(CEA,NSE,Ferritin,CA153),area under the ROC curve of ANN model (0.850) was higher than those of the Fisher discriminant analysis based on the optimal four and six tumor markers (CEA,NSE,Ferritin,CA153,AFP,CA125) as well as ANN model based on the optimal six tumor markers(0.793,0.767 and 0.825).Conclusion:Based on the four kinds of tumor markers in the diagnosis of lung cancer,ANN model is better than Fisher discriminant analysis.ANN model established by six tumor markers is superior to Fisher discriminant analysis.

10.13705/j.issn.1671-6825.2014.05.017

*國家自然科學基金資助項目 30972457，81001239；河南省重大科技攻關項目 112102310102；河南省醫學科技攻關計劃項目 2011020082

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