西羅莫司轉換治療對腎移植受者血脂的影響及辛伐他汀的降脂效果*

豐貴文，王志剛，李金鋒，龐新路，崔芝利，劉 磊，謝洪昌，豐永花，郭 戰，尚文俊#

1)鄭州大學第一附屬醫院腎移植科 鄭州 450052 2)鄭州大學第三附屬醫院兒科 鄭州 450052 3)鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科 鄭州 450052

西羅莫司轉換治療對腎移植受者血脂的影響及辛伐他汀的降脂效果*

豐貴文1)，王志剛1)，李金鋒1)，龐新路1)，崔芝利2)，劉 磊1)，謝洪昌1)，豐永花1)，郭 戰3)，尚文俊1)#

1)鄭州大學第一附屬醫院腎移植科 鄭州 450052 2)鄭州大學第三附屬醫院兒科 鄭州 450052 3)鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科 鄭州 450052

#通訊作者，男，1979年11月生，博士，副教授，副主任醫師，研究方向：腎臟移植與免疫耐受，E-mail：shangwj111@163.com

西羅莫司；腎移植；高脂血癥；辛伐他汀

目的：探討西羅莫司轉換治療對腎移植受者血脂的影響以及辛伐他汀的降脂效果。方法對106例使用西羅莫司替代鈣調磷酸酶抑制劑轉換治療的腎移植受者隨訪1 a，觀察高脂血癥發生率。符合轉換后高脂血癥治療標準的患者48例，給予辛伐他汀10 mg/d，晚間頓服；監測辛伐他汀治療4周、8周后各項血脂指標、肝腎功能和不良反應發生情況。結果106例中2例因出現大量蛋白尿而提前退組。1 a內高脂血癥的發生率為46.2%(48/104)。與治療前相比，辛伐他汀治療4周、8周TC、TG、LDL-C下降，HDL-C升高(P<0.05)；辛伐他汀治療8周降脂效果優于4周(P<0.05)，未見嚴重不良反應。結論西羅莫司可致腎移植受者高脂血癥；合用辛伐他汀降脂治療安全性好，療效確切、顯著。

新一代免疫抑制劑西羅莫司具有腎毒性小、抗增殖、抗腫瘤等作用[1]，能夠減輕腎移植受者的肝腎毒性等不良反應，明顯改善移植腎功能[2]，延長移植腎存活時間。西羅莫司的應用給腎移植受者提供了撤除鈣調磷酸酶抑制劑藥物的機會。有文獻[3-4]報道西羅莫司干擾血脂代謝，高脂血癥是其主要副作用。作者回顧分析了106例鈣調磷酸酶抑制劑轉換西羅莫司治療的腎移植受者1 a的隨訪資料，觀察轉換西羅莫司后血脂變化的規律，并觀察辛伐他汀治療西羅莫司轉換相關的高脂血癥的效果和安全性。

1 對象與方法

1.1研究對象選取鄭州大學第一附屬醫院腎移植科2002年6月至2013年1月規律隨訪的腎移植受者，因術后血肌酐(Cr)緩慢升高且無蛋白尿和血脂異常、移植腎穿刺活檢確診為鈣調磷酸酶抑制劑腎毒性或慢性移植腎腎病而主動將鈣調磷酸酶抑制劑轉換西羅莫司治療的受者106例，其中首次尸體腎移植77例，親屬活體腎移植29例，轉換時間為術后3個月～4 a(25±20)個月，采用“西羅莫司+霉酚酸酯+強的松”三聯療法。所有患者均采用快速轉換法：口服環孢素A或他克莫司后4 h口服西羅莫司，第1天給予單次首劑負荷劑量4 mg，第2天給予維持劑量2 mg，頓服，服藥5～7 d后檢測西羅莫司谷濃度，在改變西羅莫司劑量之前再測西羅莫司全血谷濃度，2周后重復測定一次。部分患者轉換后血脂升高但腎功能穩定，調整西羅莫司劑量至1.0～1.5 mg/d，頓服，血藥濃度維持在(6±2) μg/L；同時應用霉酚酸酯劑量不變或適當加量至1.5 g/d，激素劑量不變。

1.2轉換后高脂血癥的控制及治療標準在檢測西羅莫司質量濃度基礎上適當減少西羅莫司的劑量，同時按照“高脂血癥健康教育”中提出的改善生活方式和飲食治療要求進行日常生活管理。依據我國《血脂異常防治建議》診斷標準[5]，排除嚴重肝功能損害、未控制的糖尿病患者、急性心血管病患者、對他汀藥物過敏者以及正在服用抗凝藥物的患者。隨訪過程中有48例符合上述標準接受治療，其中男33例，女15例，年齡21～64(33±15)歲；給予辛伐他汀片10 mg，每日晚間頓服，根據療效調整劑量，觀察辛伐他汀治療后4周、8周的療效[6]和安全性。

1.3標本采集及處理所有腎移植受者均于西羅莫司轉換治療前及治療后2周，1、3、6、9、12個月，測血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白(Apo)AⅠ、ApoB、肌酸激酶(CK)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、Cr以及血常規、西羅莫司質量濃度等，記錄不良反應發生情況。

1.4統計學處理應用SPSS 17.0處理數據。采用重復測量數據的方差分析比較不同時間點血脂等指標的變化；采用配對χ2檢驗比較治療4周和治療8周的降脂效果；西羅莫司質量濃度與TC及TG相關性分析采用Pearson相關分析；檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1患者一般情況106例腎移植受者行西羅莫司轉換治療后2例因出現大量蛋白尿而提前退組，余全部獲隨訪。肺部感染4例，經抗生素等應用后治愈；發生急性排斥反應2例，均在轉換后6個月內，為臨床診斷，未經活檢證實，經甲潑尼龍450 mg沖擊后均逆轉。人、腎存活率均為100%。

2.2轉換西羅莫司后高脂血癥發生率轉換西羅莫司后1 a內高脂血癥發生率為46.2%(48/104)，其中高TC、TG血癥和混合型高脂血癥發生率分別為40.4%(42/104)、30.8%(32/104)和13.5%(14/104)。78例HDL-C、61例LDL-C升高達到或超過正常上限值，發生率分別為75.0%、58.7%；西羅莫司質量濃度與TC、TG的相關系數分別為0.391(P=0.028)、0.336(P=0.001)。

2.3轉換西羅莫司后患者血脂變化情況轉換西羅莫司后1個月，除HDL-C、ApoAⅠ/ApoB外，余血脂指標明顯上升，3個月達到最高峰，之后開始回落，轉換后9個月或12個月仍高于轉換前水平；HDL-C轉換后1個月達到最高峰，之后逐漸下降，至轉換后12個月仍高于轉換前水平；ApoAⅠ/ApoB轉換后1個月達高峰，并維持在較高水平，見表1。104例受者轉換西羅莫司后1 a，血Cr由轉換前的(172±26) μmol/L降至(126±41) μmol/L；出現肝功能異常6例，主要為ALT和AST升高。

2.4辛伐他汀的降脂效果與安全性辛伐他汀治療后，48例患者血TC、TG、LDL-C較治療前下降，HDL-C升高，見表2、3。48例治療過程中全部隨訪。治療中3例發生ALT輕度升高，AST、CK和血Cr未見明顯升高；出現消化不良、便秘和皮膚血管擴張各1例，均較輕微，患者均未出現肌痛或橫紋肌溶解癥，亦未見褐色尿和肌紅蛋白尿。見表4。

表1 西羅莫司轉換治療前后各項血脂指標的變化(n=104)

*：與轉換前比較，P<0.05。

表2 辛伐他汀治療前后患者各項血脂指標比較(n=48) mmol/L

*：與治療前比較，P<0.05。

表3 辛伐他汀治療4周、8周后降脂效果(n=48) 例

表4 辛伐他汀治療前后西羅莫司用量、質量濃度及肝功能、血常規等指標比較(n=48)

*：與治療前比較，P<0.05。

3 討論

西羅莫司無腎毒性、免疫抑制作用強大并有可能消除鈣調磷酸酶抑制劑的毒性作用，同時其抗增殖作用可以延遲移植腎間質和血管纖維化，明顯改善腎功能[1]。該研究結果顯示腎移植受者轉換西羅莫司后血Cr由轉換前的(172±26) μmol/L降至(126±41) μmol/L，說明轉換西羅莫司治療對鈣調磷酸酶抑制劑腎毒性和慢性移植腎腎病療效顯著。高脂血癥是西羅莫司的主要副作用，該研究結果顯示轉換治療1 a內高脂血癥發生率為46.2%。

辛伐他汀是目前常用的他汀類降脂藥，它能降低LDL-C，亦可降低TC與TG，可輕度升高HDL-C，還可通過升高血清屏氧酶1活性、降低髓過氧化物酶活性、降低HDL炎癥指數等改善HDL的抗炎抗氧化功能，從而減少主動脈斑塊面積，發揮抗動脈粥樣硬化作用[7-8]，且能減少腎臟系膜區脂蛋白沉積，抑制LDL-C的氧化，減少平滑肌細胞的增生和移行，具有非依賴于調脂作用的腎保護作用[9]。該研究證實辛伐他汀能顯著降低腎移植受者TC、TG和LDL-C的水平，升高HDL-C，且治療中未見明顯不良反應，說明辛伐他汀療效確切，安全性好。

研究[3-4,10]發現西羅莫司引起高脂血癥呈明顯的劑量依賴性和濃度相關性，隨著西羅莫司劑量的降低或停用，TC和TG水平在1～2個月內下降。國外報道[11]5～15 μg/L是西羅莫司合適的濃度范圍。國內學者認為質量濃度維持在4～8 μg/L[12]、6～10 μg/L[13]較合適。大多數不良反應發生在國外推薦的較高劑量即10～15 μg/L，只要及時調整劑量，即可減少不良反應的發生。作者認為：術后1～個月4～ μg/L，4～個月3～6 μg/L,>6個月3～5 μg/L，在此質量濃度范圍內，與霉酚酸酯、強的松聯合用藥，免疫抑制作用較好，不良反應較少。

總之，西羅莫司可致腎移植受者高脂血癥，通過減少西羅莫司用量，改善生活方式和飲食治療后血脂可降至正常或稍高于正常水平；符合高脂血癥治療標準的48例給予辛伐他汀治療，無一例發生心腦血管并發癥，降脂效果確切、顯著，安全性好。目前尚未報道長期應用西羅莫司伴高脂血癥是否會導致心腦血管意外，故應采取積極預防治療措施。

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(2013-06-14 收稿 責任編輯 徐春燕)

Effects of sirolimus on blood lipids of renal transplant recipients and therapeutic effects of simvastatin

FENGGuiwen1),WANGZhigang1)，LIJinfeng1),PANGXinlu1),CUIZhili2),LIULei1),XIEHongchang1),FENGYonghua1),GUOZhan3),SHANGWenjun1)

1)DepartmentofKidneyTransplantation,theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052 2)DepartmentofPediatrics,theThirdAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052 3)DepartmentofUrology,theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052

sirolimus; kidney transplant; hyperlipidemia; simvastatin

Aim: To investigate the effects of sirolimus substitution of calcineurin inhibitors on blood lipids of renal transplant recipients and clinical efficacy and safety of simvastatin. Methods: A total of 106 renal transplant recipients were given sirolimus and followed up for 1 year. The patients developed hyperlipidemia were recorded and treated with simvastatin at 10 mg/d. The lipids, liver and kidney function, and adverse reactions at 4 weeks and 8 weeks after the treatment were observed. Results: Two cases retired the study due to massive proteinuria. The incidence of hyperlipidemia was 46.2%(48/104). Compared with before， the serum TC，TG，and LDL-C decreased while serum HDL-C increased after 4 weeks and 8 weeks treatment of simvastatin without serious adverse events(P<0.05); the lipid-lowering efficacy of 8 weeks treatment was better than that of 4 weeks.Conclusion: Sirolimus leads to hyperlipidemia in renal transplant recipients; simvastatin combination could down-regulate serum lipids efficiently and safely.

*國家自然科學基金資助項目 U1204820；鄭州大學第一附屬醫院青年基金資助項目 2011-QN010

R692.9

10.3969/j.issn.1671-6825.2014.01.019