不同組織學類型膀胱癌組織中HER2蛋白的表達

胡文暉，郝 斌#，李惠翔，張志臣

1)鄭州大學第二附屬醫院泌尿外科 鄭州 450014 2)鄭州大學第一附屬醫院病理科 鄭州 450052

不同組織學類型膀胱癌組織中HER2蛋白的表達

胡文暉1)，郝 斌1)#，李惠翔2)，張志臣1)

1)鄭州大學第二附屬醫院泌尿外科 鄭州 450014 2)鄭州大學第一附屬醫院病理科 鄭州 450052

#通訊作者,男,1956年11月生,博士,教授,主任醫師,研究方向:泌尿外科疾病基礎與臨床,E-mail:binhao68@hotmail.com

膀胱腫瘤；HER2蛋白

目的：探討不同組織學類型膀胱癌組織中HER2蛋白的表達及意義。方法采用免疫組化法檢測73例不同組織學類型的膀胱癌組織中HER2蛋白的表達水平及其與臨床分期、病理分級之間的關系。結果HER2蛋白在膀胱鱗狀細胞癌(鱗癌)、腺癌和尿路上皮細胞癌組織的陽性表達率分別為88.9%(16/18)、88.2%(15/17)和57.9%(22/38)，差異有統計學意義(P=0.016)，鱗癌和腺癌兩者之間的表達差異無統計學意義(P>0.999)，尿路上皮細胞癌組織中HER2的陽性表達率低于鱗癌和腺癌 (χ2=8.620，P=0.003)；膀胱癌組織中HER2蛋白的表達與患者的性別、年齡、腫瘤大小無關(P>0.05)，而與腫瘤TNM分期、分化程度及淋巴結轉移有關(χ2=7.980，11.559，11.934，P<0.05)。結論HER2蛋白可以作為鑒別不同組織學類型膀胱癌的潛在指標，并與膀胱癌的增殖、浸潤、轉移密切相關。

膀胱癌作為常見的惡性腫瘤，發病率及死亡率均居泌尿系統腫瘤的首位，其組織學類型以尿路上皮細胞癌最常見，鱗狀細胞癌(鱗癌)與腺癌僅占5%左右。不同人群的膀胱癌組織學類型不同，在大多數國家中，以尿路上皮細胞癌為主，占90%以上，而非洲國家則以血吸蟲感染所致的鱗癌為主，如在埃及，鱗癌約占膀胱癌的75%[1]。近年來，HER2蛋白作為判斷一些腫瘤進展、預后的指標，受到廣泛關注。國外學者[2]對HER2基因及其蛋白表達與膀胱癌的關系進行了研究，發現HER2蛋白在膀胱尿路上皮細胞癌組織中高表達，尤其在低分化和浸潤性膀胱癌組織中。目前，國內的相關研究也主要集中在尿路上皮細胞癌。作者對不同組織學類型的膀胱癌組織中HER2蛋白進行檢測，探討其與膀胱癌臨床病理參數之間的關系。

1 材料與方法

1.1標本來源收集2011年6月至2012年10月鄭州大學第二附屬醫院泌尿外科及鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科住院的膀胱癌患者73例，術后病理證實均為原發性膀胱癌。男47例，女26例，年齡57～69(62.6±5.3)歲。其中尿路上皮細胞癌38例，鱗癌18例，腺癌17例；腫瘤分化程度采用WHO 2004分級：高分化36例，中分化21例，低分化16例；臨床分期采用國際抗癌協會第7版分期標準：0、Ⅰ期15例，Ⅱ期33例，Ⅲ、Ⅳ期25例；有淋巴結轉移42例，無淋巴結轉移31例。

1.2HER2蛋白表達的免疫組化檢測及結果判定

兔抗人HER2多克隆抗體購自Biolegend公司，SP9000試劑盒、抗原修復液和DAB顯色試劑盒均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。 所有石蠟包埋標本連續4 μm切片，進行SP免疫組化染色，具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書操作。以已知陽性切片作陽性對照(試劑公司提供)，以PBS代替一抗作陰性對照。HER2蛋白表達定位于細胞膜，或伴有部分細胞質著色，僅胞質著色為非特異染色。結果判斷標準：①按陽性細胞數計分，在高倍鏡下選5個視野，共計數200個細胞，陽性細胞數<5%計為1分，5%～計為2分，25%～計為3分，50%～計為4分，≥75%計為5分。②按染色強弱分級，無染色計為0分，弱染色(淡黃)計為1分，中等強度染色(黃棕)計為2分，強陽性染色(棕色)計為3分。上述兩種評分之和≥5分為陽性，<5分為陰性。

1.3統計學處理采用SPSS 17.0進行分析，應用χ2檢驗比較不同組織學類型膀胱癌組織中HER2蛋白表達的差異以及膀胱癌組織中HER2蛋白表達與臨床病理參數的關系，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1不同組織學類型膀胱癌組織中HER2蛋白的表達見圖1。HER2蛋白在尿路上皮細胞癌、鱗癌和腺癌組織中的陽性表達率分別為57.9%(22/38)、88.9%(16/18)、88.2%(15/17)，差異有統計學意義(P=0.016)，在鱗癌與腺癌組織中HER2蛋白陽性表達率差異無統計學意義(P=0.999)。尿路上皮細胞癌中HER2蛋白陽性表達率低于鱗癌和腺癌(χ2=8.620，P=0.003)。

2.2膀胱癌組織中HER2蛋白表達與臨床病理參數的關系見表1。膀胱癌組織中HER2蛋白的表達與患者的性別、年齡及腫瘤大小無關(P>0.05)，而與TNM分期、腫瘤分化程度及淋巴結轉移有關(P<0.05)。

表1 HER2蛋白表達與膀胱癌臨床病理參數的關系

3 討論

HER2為人類表皮生長因子受體( human epidermal growth factor receptor,EGFR)家族的第2個成員，也稱為C-erbB-2基因，其編碼產物為具有酪氨酸酶活性的細胞跨膜糖蛋白，參與細胞生長、分化的調節。在正常情況下HER2處于非激活狀態，當受到某些致癌因素作用后，主要以基因擴增和過度表達的形式被激活，轉化為活化的癌基因，通過和EGFR之間的協同作用形成同源或異源二聚體，使ATP能更容易與受體分子結合，激活受體并作用于細胞核，使細胞增殖，抑制腫瘤細胞凋亡；上調血管內皮生長因子和血管通透性因子的表達，促進腫瘤新生血管生成，增強腫瘤細胞的侵襲能力，導致腫瘤細胞的過度增殖、浸潤或轉移[3-4]。

HER2基因的激活可使其蛋白表達增多,因此檢測HER2蛋白的表達可間接反映基因狀態。文獻[5-7]表明HER2在乳癌、胃癌、子宮內膜癌、肝癌中均存在擴增和過度表達。在對不同組織學類型膀胱癌的研究[8-10]中發現，尿路上皮細胞癌中HER2蛋白陽性表達率為26%～80%，該實驗結果為57.9%。

針對膀胱鱗癌、腺癌的研究較少，國外在對血吸蟲所致的膀胱鱗癌的研究中發現，HER2蛋白在鱗癌組織中高表達[11]。該研究發現HER2蛋白在鱗癌和腺癌組織中陽性表達率分別為88.9%、88.2%，且HER2蛋白在尿路上皮細胞癌中的表達低于鱗癌及腺癌，而在鱗癌和腺癌兩者之間的表達差異無統計學意義，提示檢測HER2蛋白的表達可作為鑒別不同組織學類型膀胱癌的潛在指標，另外HER2蛋白在鱗癌和腺癌組織中高表達，可能是兩者浸潤、轉移潛能強的原因之一。

大量研究證實HER2的過表達與腫瘤的組織分化、臨床分期、淋巴結轉移及生存率有一定相關性：Prati等[12]研究表明在乳癌中HER2蛋白的過表達與組織學分級、淋巴結轉移密切相關，與腫瘤大小、臨床分期無關；王辛等[13]發現乳癌的高腋窩淋巴結轉移與HER高表達呈正相關；張紅燕等[14]在研究不同分子亞型的浸潤性乳癌臨床病理特征中發現HER2陽性病例均為浸潤性癌。該研究發現，TNM分期、分化程度及有無淋巴結轉移與HER2蛋白的陽性表達有關，即隨著膀胱癌惡性程度的增加和浸潤深度的增加，HER2蛋白的陽性表達率增加。

總之，HER2蛋白可以作為鑒別不同組織學類型膀胱癌的潛在指標，并與膀胱癌的增殖、浸潤、轉移密切相關。

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[13]王辛,趙彤,梁文穎,等.乳腺癌腋窩淋巴結轉移與癌組織雌激素受體、黃體酮受體、Her-2表達的相關性分析[J].解放軍醫學雜志,2010,35(8):1010

[14]張紅燕,劉宇瓊,楊建萍,等.不同分子亞型的浸潤性乳癌臨床病理特征[J].鄭州大學學報:醫學版,2010,45(5):801

(2013-05-03 收稿 責任編輯 趙秋民)

Expression of HER2 protein in different histological types of bladder cancer

HUWenhui1)，HAOBin1)，LIHuixiang2)，ZHANGZhichen1)

1)DepartmentofUrology，theSecondAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450014 2)DepartmentofPathology，theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052

bladder neoplasm；HER2 protein

Aim: To explore the expression and the significance of HER2 protein in different histological types of bladder cancers．Methods: The immunohistochemistry SP method was used to detect the expression of HER2 protein in 73 cases of different histological types of bladder cancers．Results: The positive expression rate of HER2 protein was 88.9%(16/18) in squamous cell cancer，88.2%(15/17) in adenocarcinoma and 57.9%(22/38) in urothelial cell carcinoma, there were statistical differences(P=0.016), there was no significant difference between squamous cell carcinoma and adenocarcinoma (P>0.999). The positive expression rate of HER2 in urothelial cell carcinoma were lower than those in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma (χ2=8.620，P=0.003).The expression of HER2 protein in bladder cancer was not correlated with patient’s gender, age or tumor size(P>0.05),but correlated with the tumor TNM stage,differentiation degree and lymph node metastasis (χ2=7.980，11.559，11.934，P<0.05).Conclusion: HER2 protein can be used as potential indicators identifing different histological types of bladder cancer and closely related with bladder cancer’s proliferation, invasion and metastasis.

R737.14

10.3969/j.issn.1671-6825.2014.01.027