環氧合酶2表達與結直腸癌預后關系的Meta分析

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(青島大學醫學院流行病與衛生統計學教研室，山東 青島 266021)

環氧合酶2表達與結直腸癌預后關系的Meta分析

謝竹田，張彧飛，姜文潔

(青島大學醫學院流行病與衛生統計學教研室，山東 青島 266021)

目的探討環氧合酶2(COX-2)的表達水平與結直腸癌預后的關系。方法檢索PubMed、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)以及萬方數據庫從建庫開始至2013年8月期間，關于COX-2表達與結直腸癌預后關系研究的文獻。根據異質性高低選擇分析模型，若I2<50%，采用固定效應模型進行數據合并，否則采用隨機效應模型。對納入數據進行Meta回歸、敏感性分析和發表偏倚分析。所有統計分析采用Stata 10.0軟件。結果本研究共納入18篇文獻，結直腸癌病人2 710例。Meta分析結果顯示，COX-2高表達與結直腸癌術后的總生存率以及無瘤生存率均呈負相關，其合并效應值HR及95%可信區間分別為：1.40(1.07～1.83)和1.79(1.32～2.43)。敏感性分析后結果與總結果一致。結論COX-2表達與結直腸癌術后病人預后情況呈負相關。

結直腸腫瘤；環氧化酶2；Meta分析；預后

結直腸癌是常見的消化系統腫瘤，嚴重威脅人類的健康。我國結直腸癌的發病率和死亡率與其他國家相比雖處于較低水平，但呈逐年上升的趨勢[1]。盡管目前結直腸癌治療取得了很大的進展，但是結直腸癌病人術后長期預后仍然未有顯著的改善[2]。大量的研究結果表明，結直腸癌術后預后情況受多種因素的共同作用影響，如基因突變、表觀遺傳改變、慢性炎癥以及飲食和生活方式等[3-4]。環氧合酶-2(COX-2)是前列腺素生物合成過程中的限速酶，其過度表達與多種上皮性腫瘤的發生[5]，尤其是結直腸癌的發生有密切的關系。一些文獻對COX-2表達水平與結直腸癌預后的關系進行了研究[6-23]，然而這些研究結果之間存在不一致的情況，不能確定COX-2表達水平與結直腸癌病人術后長期預后的關系。本文采用Meta分析的方法，探討COX-2表達水平對結直腸癌術后病人預后的意義。

1 資料與方法

1.1檢索方法

分別檢索PubMed、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)以及萬方數據庫從建庫開始至2013年8月期間，關于COX-2表達與結直腸癌預后關系研究的文獻。以“colorectal cancer”、“cyclooxygenase-2”、“COX-2”、“PTGS-2”及“survival”為英文關鍵詞，以“結直腸癌”、“癌癥”、“環氧合酶2”以及“預后”作為中文關鍵詞，以人類為研究對象進行檢索。同時，手工檢索原始文獻的參考文獻或相關綜述。

1.2文獻入選標準

入選標準如下：①所有病例均經病理學檢查確認為結直腸癌；②所有研究都對COX-2表達與預后的關系進行了評價；③腫瘤組織中COX-2的表達皆由免疫組織化學法(IHC)或者逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)法測得；④生存風險比(HR)通過原始文獻直接得到或者可以通過原始數據計算得到。

1.3數據的提取

由兩名調查員按照統一的標準分別提取數據，并進行核對，若存在分歧，則通過討論解決或咨詢專家解決。提取的主要數據有：第一作者的姓名、發表年份、國家、樣本量、平均年齡、平均隨訪時間、COX-2表達陽性和陰性的人數、生存分析以及HR值、95%可信區間(95%CI)。若文獻未直接報道HR及95%可信區間，相關數據通過生存曲線獲得。

1.4統計學方法

應用Stata 10.0軟件進行統計學分析，采用Q檢驗對納入的文獻進行異質性檢驗，以I2評價異質性的大小，檢驗水準α=0.05。若I2<50%,說明研究間無統計學異質性，采用固定效應模型計算合并效應HR及95%CI；若I2≥50%，則采用隨機效應模型。采用Meta回歸探討研究間異質性的潛在來源。采用敏感性分析降低研究間的異質性。采用BEGG等[24]方法進行發表偏倚的評估。

2 結 果

2.1文獻納入結果及基本特征

共有18篇文獻納入本次Meta分析。其中10篇提供了完整的生存數據，其余8篇生存數據從生存曲線中獲得。本研究共納入行結直腸癌根治術的病人2 713例。其中，1篇文獻[16]中病人術前接受放療與化療，1篇文獻[17]中病人術前接受放療，4篇文獻[9,13,18-19]中病人術前未接受任何輔助治療，而其他文獻均未表明術前是否接受其他輔助治療。所有文獻中病人術后均未接受輔助治療。見表1。

表1 納入文獻的基本情況

注：NA，未描述；OS,總生存率；DFS,無瘤生存率；a,95%CI通過HR和P值計算得到；b,HR和95%CI通過生存曲線計算得到。

2.2Meta分析

2.2.1COX-2表達與結直腸癌病人總生存率的關系 異質性分析I2=51%，表明各研究間存在明顯的異質性，隨機效應模型分析表明，COX-2高表達與結直腸癌病人預后呈負相關，合并的HR為1.40，95%CI為1.07～1.83。以種族為分層變量進行亞組分析，結果顯示，高加索人COX-2高表達與總生存率呈負相關，HR為1.39，95%CI為1.15～1.69；亞洲人COX-2高表達與總生存率無關，合并效應值HR為1.36，95%CI為0.85～2.18(圖1)。敏感性分析顯示，對異質性產生顯著影響的文獻主要為文獻[10]和[22]。在去掉這兩篇文獻后，異質性降低至39.5%，合并的效應值HR為1.29，95%CI為1.10～1.52，雖然合并的效應值有所減小，但結果沒有明顯改變。

2.2.2COX-2表達與無瘤生存率的關系 異質性分析結果I2=27.8%，說明各研究之間異質性較低，應采用固定效應模型進行數據合并，合并的效應值HR為1.79，95%CI為1.32～2.43。經敏感性分析去掉文獻[7]之后，異質性降低為0(I2=0)，合并效應值HR為1.68，95%CI為1.23～2.30，結果仍然具有統計學意義。

圖1 COX-2表達與總生存率關系的森林圖

2.3異質性分析

為了了解異質性的來源，對文獻發表時間、研究對象種族、隨訪時間、性別、免疫組化臨界值以及統計學方法進行單因素Meta回歸分析，結果顯示上述因素并不是研究間異質性的來源。

2.4發表偏倚分析

對于總生存率和無瘤生存率的發表偏倚分析顯示，均未發現發表偏倚。

3 討 論

COX是前列腺素生物合成過程中的限速酶，迄今為止，已經發現兩種不同形式的COX，即結構型COX-1和誘導型COX-2[25]。COX-1和COX-2雖然在氨基酸水平上具有60%～65%的一致性，但是由兩條不同染色體上的兩個不同的基因編碼，因此其功能和作用也不相同。COX-1持續在廣泛的細胞和組織中表達，產生參與維持體內平衡的前列腺素；COX-2除了在胎盤、大腦和腎臟等一小部分組織中表達，在正常生理狀態下幾乎不表達，通常在炎癥因子如白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-1、脂多糖的刺激誘導下大量表達，其表達水平可增高8～10倍[26]。盡管COX-2可以引起一些生理反應(如排卵)，但它大部分在病理狀態下(主要是炎癥反應和腫瘤形成)表達。目前研究認為，COX-2是與結直腸癌發生發展相關的最重要的酶之一。COX-2高表達已被證實能使腫瘤細胞增殖，抑制腫瘤細胞凋亡，影響細胞周期以及增加新血管生成，從而賦予腫瘤細胞一種生存優勢[27-28]。已有研究顯示，與癌周正常黏膜組織相比，結直腸癌組織中COX-2的表達升高。各種證據表明，COX-2是判斷結直腸癌預后的一個非常有吸引力的分子標志物。但是，目前尚無研究能提供確鑿的證據。

目前，關于COX-2表達水平與結直腸癌預后關系的單個研究樣本量較小且得到的結論不一致，本文采用Meta分析的方法，將相關研究結果數據進行合并，通過增大樣本量，提高檢驗效能，以期了解COX-2表達是否可以作為臨床預后判斷的一個指標。結果表明，高表達的COX-2與術后結直腸癌病人的預后呈負相關。在以敏感性分析去掉引起較大異質性的文獻后，Meta分析的結果依然具有統計學意義，表明本研究結果是穩定的。研究間異質性是Meta分析的一個關鍵問題，因此，了解研究間的潛在異質性是本研究的一個重要方面。盡管納入的研究結果調整了年齡、性別等常見的影響因素，但尚有一些因素存在于各研究間(如發表偏倚等)，可能是異質性的來源。本文Meta回歸結果顯示，潛在的異質性來源(發表年份、種族和隨訪時間)對研究結果并無影響，研究間異質性可能是由其他因素引起的，如生活習慣和環境因素等。提示COX-2高表達是結直腸癌不良預后的一個獨立的預測因素。

然而，在以后的研究中尚需要采用更好的設計、標準化的方法以及盲法收集臨床數據，在同種類型的結直腸癌病人中進行前瞻性隊列研究，以準確評估COX-2表達水平對結直腸癌預后的預測作用。

[1] 陳瓊,劉志才,程蘭平,等. 2003～2007年中國結直腸癌發病與死亡分析[J]. 中國腫瘤, 2012,21(3):179-182.

[2] RATTO C, SOFO L, IPPOLITI M, et al. Prognostic factors in colorectal cancer.Literature review for clinical application[J]. Dis Colon Rectum, 1998,41(8):1033-1049.

[3] DAHM C C, KEOGH R H, LENTJES M A, et al. Intake of dietary fats and colorectal cancer risk: prospective findings from the UK Dietary Cohort Consortium[J]. Cancer Epide-miol, 2010,34(5):562-567.

[4] WANG D, DUBOIS R N. The role of COX-2 in intestinal inflammation and colorectal cancer[J]. Oncogene, 2010,29(6):781-788.

[5] 羅波,孫立江. 膀胱移行細胞癌組織VEGF和COX-2表達及意義[J]. 青島大學醫學院學報, 2009,45(1):29-31,34.

[6] SHEEHAN K M, SHEAHAN K, O'DONOGHUE D P, et al. The relationship between cyclooxygenase-2 expression and colorectal cancer[J]. JAMA, 1999,282(13):1254-1257.

[7] TOMOZAWA S, TSUNO N H, SUNAMI E, et al. Cycloox-

ygenase-2 overexpression correlates with tumour recurrence, especially haematogenous metastasis, of colorectal cancer[J]. Br J Cancer, 2000,83(3):324-328.

[8] PETERSEN S, HAROSKE G, HELLMICH G, et al. COX-2 expression in rectal carcinoma: immunohistochemical pattern and clinical outcome[J]. Anticancer Res, 2002,22(2B):1225-1230.

[9] JOO Y E, KIM H S, MIN S W, et al. Expression of cyclooxygenase-2 protein in colorectal carcinomas[J]. Int J Gastrointest Cancer, 2002,31(1/3):147-154.

[10] KONNO H, BABA M, SHOJI T, et al. Cyclooxygenase-2 expression correlates with uPAR levels and is responsible for poor prognosis of colorectal cancer[J]. Clin Exp Metastasis, 2002,19(6):527-534.

[11] ZHANG H, SUN X F. Overexpression of cyclooxygenase-2 correlates with advanced stages of colorectal cancer[J]. Am J Gastroenterol, 2002,97(4):1037-1041.

[12] BUECHER B, HEYMANN M F, LIEVRE A, et al. Cyclo-oxygenase-2 over-expression in sporadic colorectal carcinoma without lymph node involvement[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2003,18(7):731-740.

[13] SOUMAORO L T, UETAKE H, HIGUCHI T, et al. Cyclooxygenase-2 expression: a significant prognostic indicator for patients with colorectal cancer[J]. Clin Cancer Res, 2004,10(24):8465-8471.

[14] ZHAN J, LIU J P, ZHU Z H, et al. Relationship between COX-2 expression and clinicopathological features of colorectal cancers[J]. Chin Med J (Engl), 2004,117(8):1151-1154.

[15] YAMAC D, CELENKOGLU G, COSKUN U, et al. Prognostic importance of COX-2 expression in patients with colorectal cancer[J]. Pathol Res Pract, 2005,201(7):497-502.

[16] GIRALT J, NAVALPOTRO B, HERMOSILLA E, et al. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor and cyclooxygenase-2 in patients with rectal cancer treated with preoperative radiotherapy[J]. Oncology, 2006,71(5/6):312-319.

[17] DE HEER P, GOSENS M J, DE BRUIN E C, et al. Cyclooxygenase 2 expression in rectal cancer is of prognostic significance in patients receiving preoperative radiotherapy[J]. Clin Cancer Res, 2007,13(10):2955-2960.

[18] CHEN S, LIU J, LI G, et al. Altered distribution of beta-catenin and prognostic roles in colorectal carcinogenesis[J]. Scand J Gastroenterol, 2008,43(4):456-464.

[19] LIM S C, LEE T B, CHOI C H, et al. Prognostic significance of cyclooxygenase-2 expression and nuclear p53 accumulation in patients with colorectal cancer[J]. J Surg Oncol, 2008,97(1):51-56.

[20] OGINO S, KIRKNER G J, NOSHO K, et al. Cyclooxygenase-2 expression is an independent predictor of poor prognosis in colon cancer[J]. Clin Cancer Res, 2008,14(24):8221-8227.

[21] SUNDOV Z, KUNAC N, CAPKUN V, et al. Cyclooxygenase-2 in dukes B colon cancer[J]. Hepatogastroenterology, 2011,58(17/18):763-768.

[22] MILADI-ABDENNADHER I, ABDELMAKSOUD-DAMMAK R, AYED-GUERFALI D B, et al. Expression of COX-2 and E-cadherin in Tunisian patients with colorectal adenocarcinoma[J]. Acta Histochem, 2012,114(6):577-581.

[23] AL-MAGHRABI J, BUHMEIDA A, EMAM E, et al. Cyclooxygenase-2 expression as a predictor of outcome in colorectal carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2012,18(15):1793-1799.

[24] BEGG C B, MAZUMDAR M. Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias[J]. Biometrics, 1994,50(4):1088-1101.

[25] 羅波,張勁峰. 環氧化酶-2蛋白在膀胱移行細胞癌中的表達及意義[J]. 青島大學醫學院學報, 2005,41(3):235-236,239.

[26] MASFERRER J L, ZWEIFEL B S, SEIBERT K, et al. Selective regulation of cellular cyclooxygenase by dexamethasone and endotoxin in mice[J]. J Clin Invest, 1990,86(4):1375-1379.

[27] TSUJII M, DUBOIS R N. Alterations in cellular adhesion and apoptosis in epithelial cells overexpressing prostaglandin endoperoxide synthase 2[J]. Cell, 1995,83(3):493-501.

[28] TSUJII M, KAWANO S, TSUJI S, et al. Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells[J]. Cell, 1998,93(5):705-716.

(本文編輯 黃建鄉)

ASSOCIATIONOFEXPRESSIONOFCYCLOOXYGENASE-2WITHTHEPROGNOSISOFCOLORECTALCANCERAMETA-ANALYSIS

XIEZhutian,ZHANGYufei,JIANGWenjie

(Department of Epidemiology and Health Statistics, Qingdao University Medical College, Qingdao 266021, China)

ObjectiveTo assess the correlation between cyclooxygenase-2 (COX-2) status and the prognosis of colorectal cancer (CRC).MethodsEligible studies concerning the correlation between COX-2 and prognosis of CRC were collected by searching Pub Med, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), China Biological Medical literature database (CBM), and Wanfang database up to August 2013.I2was used to evaluate heterogeneity between studies. IfI2<50%, the fixed-effect model was adopted as the pooling method; otherwise, the random-effect model would be used. Meta-regression and sensitivity analysis were performed,and publication basis was estimated.ResultsA total of 18 studies with 2 713 patients were included in this study. The result showed that high COX-2 expression was associated with poor prognosis of overall survival (OS) (HR=1.40,95%CI=1.07-1.83) and disease free survival (DFS) (HR=1.79,95%CI=1.32-2.43) after surgery for CRC. The results of sensitivity analysis were consistent with the overall results.ConclusionThe expression of COX-2 is negatively correlated with the prognosis of patients after surgery for colorectal cancer.

colorectal neoplasms; cyclooxygenase 2; Meta-analysis; prognosis

2013-09-04;

2014-04-25

謝竹田(1987-)，女，碩士研究生。

姜文潔(1965-)，女，副教授，碩士生導師。

R181.2;R735.34

A

1008-0341(2014)03-0192-04