糖皮質激素聯合BCG-PSN治療小兒支氣管哮喘的Meta分析

蔡大敏

(浙江醫學高等專科學校，浙江 杭州 310053)

·基礎與臨床研究·

糖皮質激素聯合BCG-PSN治療小兒支氣管哮喘的Meta分析

蔡大敏

(浙江醫學高等專科學校，浙江 杭州 310053)

目的： 評價糖皮質激素聯合卡介苗多糖核酸治療小兒支氣管哮喘的有效性。方法計算機檢索Cochrane Library(2012年10期)，PubMed(1966-2012.10)，EMBASE (1974-2012.5)，萬方數據庫(1992-2012.10)，中國期刊全文數據庫(1994-2012.10)，中國生物醫學文獻數據庫(1978-2012.10)，納入卡介苗多糖核酸治療小兒支氣管哮喘的隨機對照研究，采取修訂后的Jadad評分量表對納入研究進行質量評價。用Review Manage 5.1軟件進行Meta分析。結果共納入7個研究(577位患者)。Meta分析結果顯示，激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘的總有效率，治療前后總IgE值變化，治療前后FEV1%值變化優于傳統激素治療，治療前后γ-干擾素值降低幅度與傳統激素治療有明顯差異,均具有統計學意義(P<0.05)。結論糖皮質激素聯合卡介苗多糖核酸治療小兒支氣管哮喘比單純使用糖皮質激素治療效果更佳。

小兒支氣管哮喘；卡介苗多糖核酸；有效性；安全性；系統評價

Abstract:[Objective] To evaluate the efficacy and safety of the treatment of bronchial asthma with hormone combined with BCG-PSN in children. [Method] We searched the electronic database of Cochrane Library (2012 - 10), PubMed (1966 - 2012.10), EMBASE (1974 -2012.5), the Chinese WanFang Literature Database (1992-2012.10), China Academic Journal (1994-2012.10), and the Chinese Biomedical Literature(1978-2012.10), for all the randomized controlled trials evaluating the efficacy and the safety of bronchial asthma with BCG-PSN in children. Meta-analysis was carried out with Review Manager 5.1 software and the Revised Jadad scale was used to access the quality of these studies. [Result]The efficiency of total conventional hormone therapy and hormone combined with BCG polysaccharide nucleic acid injection in treatment of children with bronchial asthma and the changes of total IgE value before and after treatment, changes of FEV1% value is better than simple hormone therapy group. There was significant difference between the three treamts in decreasing amplitude of interferon gamma value before and after treatment. [Conclusion] Traditional glucocorticoid inhalation combined with BCG-PSN injection is better than using glucocorticoid inhalation.

Keywords：bronchial asthma of children;BCG polysaccharide nucleic acids; effectiveness; safety；systematic reviews

支氣管哮喘是當今世界上最常見的慢性疾病之一,我國目前至少有2000萬哮喘患者,全球有一億多人患有哮喘。近10多年來,美國、英國、澳大利亞、新西蘭等國家哮喘患病率(尤其是兒童)及死亡率有所上升,已引起了世界各國的極大關注[1]。近20年來,糖皮質激素等藥物對改善癥狀和控制氣道炎癥已具有肯定療效,已在支氣管哮喘治療中占主導地位。但單純激素治療尚不能阻斷所有炎性細胞和介質的作用,長期應用后副作用的研究尚無定論；流行病學調查并沒有發現哮喘發病率和死亡率有所下降,雖然吸入糖皮質激素是目前哮喘的主要治療方法,但是對于哮喘遠期療效和哮喘病情改善的預計還不容樂觀,支氣管哮喘的治療仍有改善空間[2]。近年來的多項臨床隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT)表明卡介苗多糖核酸注射液治療小兒支氣管哮喘有一定療效。到目前為止,尚未見有卡介苗多糖核酸聯合糖皮質激素治療小兒支氣管哮喘的有效性的系統評價。本研究旨在運用Cochrane系統評價的方法,評價卡介苗多糖核酸聯合糖皮質激素治療小兒支氣管哮喘的有效性,為臨床醫生合理選擇藥物治療小兒支氣管哮喘提供依據。

1 材料與方法

1.1 臨床研究的納入和排除標準

1.1.1 研究類型 所有卡介苗多糖核酸聯合糖皮質激素治療小兒支氣管哮喘的隨機對照試驗。

1.1.2 觀察對象 符合2004年修訂的兒童哮喘診斷和治療常規[3]及中華醫學會耳鼻咽喉科學分會關于變應性鼻炎的診斷標準[4]。

1.1.3 干預措施 糖皮質激素聯合卡介苗多糖核酸 vs 糖皮質激素。

1.1.4 結局指標 包括主觀指標和客觀指標,指標觀測時間包括治療期間、治療結束時及隨訪期間。客觀指標采用符合2004年修訂的兒童哮喘診斷和治療常規[3]及中華醫學會耳鼻咽喉科學分會關于變應性鼻炎的診斷標準[4]。主觀指標即體征，其體征包括：療效；總IgE值；PEV1%值變化；γ-干擾素值變化。

1.2 檢索策略

檢索所有卡介苗多糖核酸聯合糖皮質激素治療小兒支氣管哮喘的隨機臨床對照試驗。

1.2.1 英文數據庫文獻檢索 包括Cochrane Library(2012年10期), PUBMED(1966-2012.10), EMBASE(1974-2012.5), 檢索以“bronchial asthma; BCG polysaccharide nucleic acids ”為關鍵詞制定檢索式。其方法如下：

對PUBMED和EMBASE,采用OVID平臺同時進行檢索,檢索式如下：(1)bronchial asthma;(2)BCG polysaccharide nucleic acids;(3)1and 2。

1.2.2 中文數據庫文獻檢索 包括萬方數據庫(1992-2012.10),中國期刊全文數據庫(1994-2012.10),中國生物醫學文獻數據庫(1978-2012.10)文獻檢索以主題詞和自由詞相結合的方式為檢索途徑,文獻無語種限制。中文檢索以“支氣管哮喘；卡介苗多糖核酸” 為關鍵詞制定檢索式。用Google Scholar、Medical Martix等搜索引擎在互聯網上查找相關的參考文獻,追查已納入研究的參考文獻。

1.3 質量評價標準

1.3.1 研究的選擇 由2位評價者獨立閱讀文獻題目,再閱讀文獻摘要,如為隨機對照試驗則閱讀全文,遇到不同意見討論解決或者咨詢第三位評價。

1.3.2 文獻質量評價 采用修訂后的Jadad[5]評分量表評價納入RCT的質量。具體方法如下：(1)隨機化方法。恰當—如計算機產生的隨機數字或類似的方法(2分)；不清楚—試驗描述為隨機試驗,但沒有告知隨機分配產生的方法(1分)；不恰當—如采用交替分配或類似方法的半隨機化(0分)；(2)分配隱藏。恰當—中心或藥房控制分配方案、密封不透光的信封或其他使臨床醫生和受試者無法預知分配序列的方法(2分)；不清楚—只表明使用隨機數字表或其他隨機分配方案(1分)；不恰當—交替分配、病例號及任何不能防止分組的可預測性的措施(0分；(3)盲法。恰當—使用完一致的安慰劑或類似的方法(2分)；不清楚—試驗陳述為盲法,但未交代具體的方法(1分)；不恰當—未采用雙盲或盲的方法不恰當(0分)；(4)失訪與退出。具體描述了撤出或退出數量和理由(1分)；未報告撤出或退出的數目或理由(0分)。記分0～7分,1～3分的試驗將被視為低質量,4～7分為高質量。

1.4 資料提取

由2位評價者按照統一的資料提取表格獨立提取患者的情況、干預措施、療效判定指標、研究結果等資料,并進行交叉核對。進行討論,必要時由第三位研究員協助解決分歧。提取的資料必須包括：(1)納入研究一般信息。編號、文獻題目、作者及聯系方式、評價員、研究地點、原始文獻的出處、研究時間；(2)患者的一般信息。種族、年齡、是否合并其他疾病；(3)納入研究的質量評估。隨機方法、隨機隱藏方法、盲法與否、隨訪情況；(4)干預及對照措施、給藥劑量、分組方式、療程、用藥方案；(5)結局指標等。

1.5 資料分析

采用Cochrane網提供的Review Manage 5.1軟件進行Meta分析。計算資料采用相對危險度(RR)或比值比(OR)為療效分析統計量；各效應量均以95%可信區間(CI)表示。

2 結果

2.1 文獻的選擇和納入情況

(1) 初步檢索到卡介苗多糖核酸治療小兒支氣管哮喘疾病相關文獻112篇；

(2) 去除數據庫間重復文獻61篇；

(3) 閱讀摘要和題目，去除不符合納入標準的文獻41篇；

(4) 閱讀全文，去除不符合納入標準的文獻3篇；

(5) 最終納入7個研究。

2.2 文獻納入情況

最終納入7篇中文RCT[6-12]。納入研究基本特征：

(1)所有研究均為隨機對照試驗,療程為3～6個月,地點均在中國；

(2) 納入研究的觀察對象絕大部分為門診病人,數量60～120人,7篇研究共納入觀察對象577人。納入研究基本情況如表1所示。

表1 7篇研究文獻納入基本情況表

注：①療效②總IgE值③PEV1%值變化④γ干擾素值變化

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 6個研究(514例患者)報道了傳統激素治療和激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘的總有效率,研究之間差異有統計學意義(I2=77%,P=0.0007),I2大于50%就要用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：傳統激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘疾病的總有效率與傳統激素治療差異有統計學意義(OR 2.88,95%CI( 1.74, 4.78),Z=-5.79,P<0.0001),故可認為傳統糖皮質激素吸入聯合卡介苗多糖核酸注射比單純使用糖皮質激素吸入效果更佳。

2.3.2 治療前后IgE值變化 3個研究(297例患者)報道了傳統激素治療和激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘前后的總IgE值變化,研究之間差異有統計學意義(I2=61%,P=0.05),故選擇固定效應模型合并分析。Meta分析結果顯示：激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘前后IgE值降低幅度優于單純激素治療(MD-274.55,95%CI( -319.37, -229.72),P=0.01)。

2.3.3 治療前后FEV1%值變化 3個研究(170例患者)報道了傳統激素治療和激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘治療前后FEV1%值變化,研究之間差異有統計學意義(I2=100%,P=0.004),故選擇隨機效應模型。Meta分析結果顯示：激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘前后FEV1%值降低幅度優于單純激素治療(MD-0.72,95%CI (-1.22,-0.23),P=0.004)。

2.3.4 治療前后γ干擾素值變化 2個研究(104例患者)報道了傳統激素治療和激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘治療前后γ干擾素值變化,研究之間差異有統計學意義(I2=99%,P<0.00001),故選擇隨機效應模型。Meta分析結果顯示：激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘前后γ干擾素值降低幅度與單純激素治療差異具有統計學意義(MD-48.03,95%CI (42.21,-53.86),P<0.00001)

3 討論

本系統評價結果顯示,傳統激素治療和激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘的總有效率,研究之間差異具有統計學意義。傳統糖皮質激素吸入聯合卡介苗多糖核酸注射比單純使用糖皮質激素吸入效果更佳。傳統激素治療和激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘前后的總IgE值變化, 研究之間差異具有統計學意義(P<0.05)。激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘前后IgE值降低幅度優于單純激素治療。傳統激素治療和激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘治療前后FEV1%值變化,研究之間差異有統計學意義(P<0.05)。激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘前后FEV1%值降低幅度優于單純激素治療。傳統激素治療和激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘治療前后γ-干擾素值變化,研究之間差異具有統計學意義。

由于所納入的研究數量少,質量不高,且存在選擇性偏倚、實施偏倚、測量性偏倚和混雜性偏倚的高度可能性,因此尚不能根據所納入的研究作出一個最佳劑量決策的結論。

4 對今后研究的建議

到目前為止,未發現高效的藥物對小兒支氣管哮喘的治療的臨床研究,今后的臨床試驗應特別強調以下幾個方面：(1)詳細報告隨機分配序列的產生和隨機方案的隱藏,以保證組間良好的可比性并可減少選擇性偏倚的產生；(2)盡可能采用國際統一的金標準進行診斷和病情輕重評分；(3)觀察時間應規范化；(4)數據的表達應標準化,盡可能采用一種大家所公認的療效判斷標準；(5)療效結局指標與療效判斷標準的統一；(6)不良反應的詳細描述,以確保用藥的安全性；(7)傳統激素治療和激素聯合卡介苗多糖核酸注射劑治療小兒支氣管哮喘相比較的隨機對照試驗數量很少,期待更多此類研究。

[1]Wu WD,T.ETAL.Tropical Diseases and Parasitology,30:79-80(2001).

[2]Chen MG,T. ETAL. Parasitology and Parasitic Diseases,3:251-3,1985.

[3]中華醫學兒科學分會呼吸學組.兒童哮喘防治常規(試行)[J].中華兒科雜志,2004,42(12):100-104.

[4]中華醫學會耳鼻喉科學分會,中華耳鼻咽喉科雜志編輯委員會,全國鼻科學術會議紀要[J],中華耳鼻喉科雜志,1998,33(3):134.

[5]Jadad AR,etal.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary[J]?Control clin trials,1996,17(1):1-12.

[6]孫俊霞．卡介苗多糖核酸在支氣管哮喘中的作用[J].臨床合理用藥雜志,2010，(18)：76.

[7]馬煜,等．應用卡介苗多糖核酸注射液治療兒童哮喘的研究[J].臨床兒科雜志,2002，(04)：224-226.

[8]馮益真,于潔，李舒．斯奇康治療兒童支氣管哮喘81例療效及免疫觀察[J].山東醫藥,2002，(33)：29-30.

[9]陳剛芬．卡介苗多糖核酸注射液治療小兒支氣管哮喘59例臨床觀察[J].中國當代醫藥,2010，(36)：64-65.

[10]尹紅青，陳長英．卡介苗多糖核酸治療兒童哮喘療效觀察[J].華西醫學,2006，(02)：362.

[11]田慶玲,金江，龐保東，等．卡介苗多糖核酸與減毒活疫苗卡介苗治療哮喘患兒療效比較及治療前后細胞因子的變化[J].實用兒科臨床雜志,2006，(16)：1072-1073+1079.

[12]紀經智,陳壯桂，陳巖峰，等．卡介苗多糖核酸對支氣管哮喘合并鼻炎患兒治療的研究[J].中華實驗和臨床病毒學雜志,2007，21(3):3.

The treatment of bronchial asthma with hormone combined with BCG-PSN in children：a systematic review and meta-analysis

CAI Damin

(Zhejiang Medical College，Hangzhou 310053,China)

R725.6

A

1672-0024(2014)06-0042-04

蔡大敏(1986-)，女，安徽宣城人，碩士，助教。研究方向：感染免疫學