不同劑量舒芬太尼對開顱手術患者蘇醒期的影響

沈 潔，紀 永

0 引言

腦保護是圍術期醫學的重要內容，特別是經歷手術創傷及全麻后人們最為擔心的就是大腦功能會受到怎樣的影響。開顱手術由于手術部位的特殊性及一定程度腦功能區障礙，患者對手術創傷及疼痛刺激引起的反應會更劇烈，甚至出現劇烈躁動;另外，疼痛刺激會使體內兒茶酚胺等分泌增加，增加患者應激反應，進而使患者顱內壓增高，增加術后出血危險，影響患者腦功能及術后恢復［1-2］。因此，使神經外科開顱手術病人在蘇醒期有良好的鎮痛鎮靜，保證蘇醒期血流動力學平穩就顯得尤為重要。

舒芬太尼是芬太尼的N-4噻吩基衍生物，因其脂溶性強，與阿片受體的親和力更強，是近年來首選的強效阿片類鎮痛藥，目前已廣泛應用于普通外科手術、乳腺、婦科等術后鎮痛［3-4］。由于舒芬太尼對呼吸的抑制作用具有劑量依賴性，而不同負荷劑量舒芬太尼鎮痛用于開顱手術后蘇醒期拔管反應的影響及安全性和有效性還鮮有報道。因此，本研究采用不同劑量舒芬太尼復合帕瑞昔布鈉用于開顱手術患者的蘇醒期鎮痛，通過觀察其對蘇醒時間、拔出氣管導管時血液動力學及呼吸功能等的影響，探討舒芬太尼在開顱手術蘇醒期的適宜用量，為臨床應用提供科學根據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1-12月在我院神經外科住院行開顱手術患者80例，年齡18～60歲，ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，所有患者術前檢查心、肺、肝、腎功能正常，意識功能基本正常。對阿司匹林類、帕瑞昔布鈉過敏、有呼吸抑制、支氣管哮喘、消化道潰瘍;伴有心臟病，有重度高血壓病史，凝血功能和血小板異常、有出血傾向或有血液系統疾病史，嚴重肝腎功能障礙、急診顱腦外傷、術前意識或認知功能障礙均排除觀察。隨機分為4組，S0、S1、S2和 S3，每組20例，分別于縫合硬腦膜時靜脈輸注生理鹽水、舒芬太尼 0.1、0.15、0.2 μg/kg，四組患者同時均復合給與帕瑞昔布鈉40 mg靜脈緩注。

1.2 麻醉方法 麻醉開始前30 min靜脈注射鹽酸戊乙奎醚0.01 mg/kg，在利多卡因局部麻醉下行左橈動脈穿刺置管，成功后連接動脈壓力傳感器連續測量有創平均動脈血壓(MAP)，所有患者于術前留置導尿管，開放靜脈。麻醉誘導采用靜脈注射舒芬太尼0.4 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg和羅庫溴銨0.8 mg/kg進行快速誘導氣管插管，連接麻醉機，設置呼吸參數為:潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率 12 次/min，吸呼比 1∶2，維持呼吸末二氧化碳(ETCO2)30 mmHg左右，麻醉維持使用七氟烷吸入，維持MAC值在1～1.5之間，復合瑞芬太尼0.02～0.04 mg/(kg·h)靜脈泵連續輸注，間斷給予順式阿曲庫銨維持肌松。關顱縫完硬腦膜時，S0組靜脈輸注0.9%生理鹽水+帕瑞昔布鈉 40mg，S1組靜脈輸注舒芬太尼0.1 μg/kg+帕瑞昔布鈉40 mg，S2組靜脈輸注舒芬太尼0.15 μg/kg+帕瑞昔布鈉40 mg，S3組靜脈輸注舒芬太尼0.2 μg/kg+帕瑞昔布鈉40 mg，每組患者5 min后給予鹽酸雷諾司瓊0.3 mg靜脈緩注，預防惡心嘔吐的發生。手術結束后，停止所有藥物使用，待患者自主呼吸恢復，靜注新斯的明和阿托品拮抗肌松殘余作用，吞咽嗆咳反射恢復、吸空氣SpO2維持98%以上拔除氣管導管，生命體征平穩送入麻醉恢復室。

1.3 觀察指標 (1)記錄各組患者麻醉前(T0)、拔管前2 min(T1)、拔管即刻(T2)、拔管后1 min(T3)、拔管后5 min(T4)、拔管后10 min(T5)各時間點的平均動脈壓、心率和脈搏血氧飽和度。(2)記錄拔管后5、10、30 min及拔管后1 h的VAS疼痛評分和Ramsay鎮靜評分。(3)記錄蘇醒時間(縫皮完畢停藥至患者蘇醒)、拔管時間(停藥至拔出氣管導管時間)及圍術期不良反應發生例數(拔管劇烈嗆咳，躁動，惡心嘔吐，呼吸抑制)。

1.4 評分標準 按照VAS和Ramsay評分標準進行評分。

1.5 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件進行統計分析。計量資料以±s表示，同一時間點的組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用配對t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組患者一般資料比較 四組患者年齡、性別比例、體重、手術種類、手術持續時間差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 各組患者蘇醒期不同時間點HR及MAP的變化 四組術前血流動力學差異無統計學意義(P＞0.05)，S0組在拔管時、拔管后1 min心率和平均動脈壓比拔管前明顯加快和增高，差異有統計學意義(P＜0.05)，用藥的S1組和S2組在拔管時、拔管后1、5 min也有一定增加，但比S0組增高幅度小，差異有統計學意義(P＜0.05)，而S3組在拔管時、拔管后1 min比拔管前加快和增高，差異有統計學意義(P＜0.05)，拔管后10 min時基本穩定同術前和拔管前，S3組與S0組、S1組和S2組在拔管時、拔管后1、5 min的心率和平均動脈壓數值增幅明顯減小，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表1 各組患者一般資料及手術時間(n=20，±s)

表1 各組患者一般資料及手術時間(n=20，±s)

組別 例數 性別(男/女) 年齡(歲) 身高(cm) 體重(kg) 手術時間(min)S0組 20 12/8 51.18±12.17 164.56±13.14 61.27±10.24259.41±20.51 S1組 20 11/9 49.21±13.15 166.29±10.44 62.51±9.87 261.21±21.21 S2組 20 12/8 50.42±10.51 167.73±12.35 59.82±10.43 253.70±18.63 S3組 20 11/9 52.46±12.32 163.76±12.58 60.85±8.45265.30±19.54

表2 各組患者麻醉前及蘇醒期各時間點MAP、HR及SpO2的變化(n=20，±s)

表2 各組患者麻醉前及蘇醒期各時間點MAP、HR及SpO2的變化(n=20，±s)

注:T2與T1，T3與T2，T4與T3，T5與T4，及S1組與S0組比較，*P ＜0.05;與S1、S0及前一時間點比較，＊＊P ＜0.05;與S0、S1、S2及前一時間點比較，#P＜0.05

指標 組別T0 T1 T2 T3 T4 T5 HR S0組 76.42±6.48 83.57±7.84 113.12±6.41* 107.28±8.56*98.65±8.75 96.78±7.84 S1組 79.62±7.36 81.12±9.38 103.13±7.21* 97.48±9.26* 96.81±10.69 96.26±8.52 S2組 72.73±6.59 82.43±8.59 96.32±.8.45＊＊ 93.74±8.68＊＊ 93.82±9.14 93.58±9.45 S3組 75.64±8.72 85.37±7.47 87.57±7.50# 87.26±6.83# 85.75±5.54# 87.63±8.26#MAP S0組 76.35±10.53 87.41±14.12 123.34±14.31* 109.47±13.51* 101.51±11.13* 97.25±10.37 S1組 77.76±12.11 85.41±11.20 110.34±13.24* 106.18±10.22 97.49±10.34* 90.76±11.21 S2組 75.49±13.24 86.35±13.44 103.76±11.18＊＊102.36±12.36 90.55±11.51＊＊ 87.64±12.45 S3組 74.86±12.56 87.86±10.24 96.28±12.82# 98.35±12.84# 87.88±12.83# 85.52±12.87#SpO2 S0組 98.41±1.40 98.75±1.71 98.47±1.35 97.45±1.37 97.41±1.12 97.36±1.82 S1組 98.52±1.31 98.24±1.43 97.62±1.52 96.85±1.83 96.12±1.51 97.32±1.54 S2組 98.33±1.62 98.36±1.68 97.83±1.13 97.70±1.55 95.74±1.93 96.54±1.66 S3組 97.64±1.82 98.51±1.39 98.36±1.76 95.62±0.87 91.56±1.85#94.38±1.48

2.3 各組患者蘇醒期不同時間點SpO2的變化 S3組拔管后10 min SpO2明顯降低，與拔管前及拔管后的其他三組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，其他各組各時間點SpO2變化無統計學意義，見表2。

2.4 各組VAS和Ramsay評分比較 用藥組S1、S2和S3的VAS評分與S0組比較各時間點均明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05);且S3組的評分比S1和S2組各時間點也明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05);同時S3組鎮靜評分在拔管后5、10、30 min時比S0組、S1和S2明顯增加，差異有統計學意義(P＜0.05)，而S0組、S1和S2間差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 各組患者各時點VAS評分及Ramsay鎮靜評分(n=20，±s)

表3 各組患者各時點VAS評分及Ramsay鎮靜評分(n=20，±s)

注:與 S0組比較，#P ＜0.05;與 S1組比較，*P ＜0.05;與 S0、S1、S2比較，▲P ＜0.05

指標 組別 拔管后5 min 拔管后10 min 拔管后30 min 拔管后60 min VAS評分S0 4.14±0.09 5.01±0.12 6.13±0.10 6.73±0.13 S1 3.12±0.17# 3.15±0.12# 4.03±0.09# 4.14±0.14#S2 1.81±0.10*# 1.57±0.11*# 2.74±0.13*# 2.98±0.24*#S3 1.23±0.25*# 1.32±0.13*# 2.11±0.24*# 2.78±0.17*#Ramsay鎮靜評分 S0 2.15±0.34 2.32±0.24 2.22±0.14 2.10±0.36 S1 2.36±0.15 2.55±0.14 2.28±0.25 2.06±0.35 S2 2.24±0.31 2.34±0.33 2.12±0.34 2.03±0.21 S3 3.85±0.32▲ 3.76±0.45▲ 3.05±0.25▲2.29±0.37

2.5 各組術后不良反應情況比較 惡心、嘔吐方面各組無明顯差異，呼吸抑制的發生率S3組比S0組、S1組和S2組明顯增加，躁動的發生率S1組、S2組和S3組比S0組明顯降低，S1組、S2組和S3組間無明顯差異，術后寒顫S3組比S0組明顯減少，S1組、S2組和S3組間無明顯差異，見表4。

表4 各組患者不良反應發生情況(例)

2.6 各組蘇醒時間及拔管時間比較 蘇醒時間及拔管時間S3組比S0組、S1和S2都明顯延長，差異有統計學意義(P＜0.05)，S0組、S1組和S2組間差異無統計學意義(P＞0.05)，見表5。

表5 各組患者蘇醒時間及拔管時間(n=20，±s)

表5 各組患者蘇醒時間及拔管時間(n=20，±s)

注:與 S0、S1、S2 組比較，*P ＜0.05

組別 例數 蘇醒時間(min) 拔管時間(min)S0 20 9.12±2.24 9.86±2.67 S1 20 9.45±3.42 10.14±3.29 S2 20 11.07±2.42 12.71±2.38 S3 20 13.30±1.45* 15.28±2.17*

3 討論

目前神經外科術后鎮痛及防止術后躁動的藥物最常用的有阿片類、曲馬多和非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。傳統阿片類藥如嗎啡、芬太尼雖然鎮痛效果確切，但由于呼吸抑制、尿潴留和皮膚瘙癢等副作用較多，其應用受到一定影響，而曲馬多鎮痛效果較差又易出現較嚴重的惡心、嘔吐等不良反應，非甾體類抗炎藥單獨作用鎮痛作用有限。因此，近年來對于腦科圍術期管理既要使患者有較好的鎮痛作用和適度的鎮靜作用，又不影響蘇醒和產生呼吸抑制，還要維持循環穩定。理想辦法就是聯合各種具有不同作用機制的藥物，通過作用于多個解剖部位及藥理學位點來增加鎮痛，并盡可能減少藥物帶來的不良反應，即多模式平衡鎮痛。藥物選擇應在NSAIDs類藥物基礎上盡可能選用阿片類藥物。強效阿片類鎮痛藥舒芬太尼是芬太尼N-4位取代的衍生物，鎮痛作用時間約為芬太尼的2倍，且鎮痛強度為芬太尼的5～10倍。研究發現，大劑量應用舒芬太尼對循環的影響，僅表現為心率輕度減慢，心臟指數和平均動脈壓輕度降低，但未發現心肌抑制、心動過緩和外周血管擴張，因此證明其具有心血管穩定的突出優點［5］;而田玉科等［6］的研究中發現，舒芬太尼相對于μ2受體，對μ1受體具有更高的選擇性，阿片受體藥物結合μ1受體即產生鎮痛效應，結合了μ2受體則產生呼吸抑制效應。由于舒芬太尼與μ1受體的結合力遠遠強于μ2受體，且其代謝產物去甲舒芬太尼也有鎮痛效應［7］。所以，舒芬太尼具有保留鎮痛效果的同時，對呼吸抑制作用較弱，目前已廣泛應用于麻醉維持和術后鎮痛，而術后鎮痛因其效能強副作用小特別是對呼吸和循環抑制作用弱而越來越受到人們的重視。

本研究發現，三種藥量均比單獨應用帕瑞昔布鈉能在一定程度上抑制拔管時血壓、心率的升高和產生有效的鎮痛鎮靜作用，且術后躁動得到了一定控制;S1組(0.1 μg/kg)雖然副作用小，蘇醒良好且產生一定鎮痛鎮靜作用，但作用有限，其蘇醒期血壓和心率都有一定上升，循環穩定程度較差，術后的躁動率也比S2組和S3組的高;而S3組(0.2 μg/kg)的鎮痛鎮靜作用最強，對蘇醒期血壓和心率升高的抑制作用最有效，有效維持循環穩定，且有效地控制了術后躁動和寒顫的發生，但對術后蘇醒時間及蘇醒期呼吸抑制產生一定影響，蘇醒時間及拔管時間與對照組比較明顯延長，且增加了患者呼吸抑制的不良反應的發生率，這與舒芬太尼呼吸抑制呈劑量相關性有關。S2組(0.15 μg/kg)患者與S1組，在蘇醒期鎮痛效果及鎮靜評分更加顯著，且未見明顯呼吸抑制、惡心嘔吐等不良反應發生，既維持較好的循環穩定，有效控制了術后躁動的發生，又未明顯延長蘇醒時間，是較為安全有效的應用劑量。

特異性環氧化物酶-2(COX-2)抑制劑帕瑞昔布鈉是新型、強效、高選擇性非甾體類抗炎鎮痛藥物，具有外周和中樞雙重鎮痛作用。馬薇濤［8］等報道帕瑞昔布鈉可以抑制應激指標 IL-6、TNF-α和ET-1的升高，通過對前列腺素(PG)合成的抑制，可減輕手術創傷局部和全身炎癥反應因子的釋放，縮短術后過度應激反應的時間，使機體更為迅速地恢復術前狀態。有研究發現，帕瑞昔布鈉復合舒芬太尼用于肺葉切除患者有利于其術后呼吸功能的恢復，這可能與其少炎癥反應有關［9-10］。吳云等［11］發現，帕瑞昔布鈉對患者血小板及凝血功能無明顯影響，不會增加患者術后再出血的風險。大量臨床研究表明，帕瑞昔布鈉用于婦科、骨科、普外科等臨床各科術后鎮痛起到了良好的鎮痛效果［14］，因此，可以安全用于手術和創傷有關的急性疼痛的短期治療。在應用帕瑞昔布鈉的同時，復合舒芬太尼不僅增加了較強的鎮痛作用，同時舒芬太尼也具有一定鎮靜和對抗寒顫作用，在本研究的三個劑量范圍內對循環和呼吸抑制作用較小，使得患者更加平穩、舒適地度過手術蘇醒期。本研究中對患者血小板及凝血功能未進行系統觀察，但所有患者無一例發生術后顱內再發出血和凝血方面的異常。

綜上所述，三組舒芬太尼復合帕瑞昔布鈉用于開顱手術蘇醒期安全有效。舒芬太尼采用0.15 μg/kg的劑量既能維持較好的循環穩定，有效控制術后躁動的發生，又無明顯的呼吸抑制、蘇醒時間延長等不良反應，是較為安全有效的劑量;而舒芬太尼采用0.1 μg/kg建議用于術前體質較弱、狀態稍差的患者，舒芬太尼采用0.2 μg/kg則建議用于術前體質較好的患者，且術后如果在蘇醒室進行充分觀察也是安全有效的。舒芬太尼復合帕瑞昔布鈉用于神經外科手術的蘇醒期通過充分鎮痛鎮靜作用，減輕患者拔管期間的血壓、心率的急劇升高、控制躁動等不良反應的發生，有效地維持血流動力學穩定，避免了患者顱內壓的劇烈升高，對其術后腦功能恢復提供了一定的保障。本研究為顱腦外科手術患者的圍術期管理提供了一個較好的鎮痛模式及適宜的舒芬太尼用量，具有重要的臨床參考價值。

［1］陳新忠，張建偉，王保國.舒芬太尼術后鎮痛在顱腦手術患者的應用［J］.臨床麻醉學雜志，2008，9，24(9):753-755.

［2］林錚，劉中砥.不同劑量舒芬太尼對全麻患者拔管期血漿腎素和皮質醇水平的影響［J］.溫州醫學院學報，2009，39:71-73.

［3］王保，堯新華，卿朝輝，等.不同劑量舒芬太尼復合氟比洛芬酯用于子宮切除術后患者自控靜脈鎮痛的效果［J］.廣東醫學，2012，11(33)22:3478-3480.

［4］洪彬源，陳桂純，賴曉紅，等.不同濃度舒芬太尼用于肝癌根治術后的鎮痛效果［J］.廣東醫學，2013，34(8):1266-1268.

［5］Sebel PS，Bovil JG.Cardiovascular effects of sufentanil anesthesia［J］.Anesth Analg，1982，61(2):15-19.

［6］田玉科，Hart E.舒芬太尼與芬太尼復合異丙酚靜脈麻醉的比較［J］.中華麻醉學雜志，1998，18:608-611.

［7］Sthoneham MD，Cooper R，Quiney NF，et al.Pain following Craniotomy:a preliminary study comparing PCA morphine with intramuscular codeine phosphate［J］.Anaesthesia，1996，51:1176-1178.

［8］馬薇濤，李紅英，于衛，等.帕瑞昔布對神經外科經蝶入路術后疼痛和機體應激相關細胞因子的影響［J］.實用醫學雜志，2011，27(11):2034-2036.

［9］葉坪，寇伯龍，張斌.塞來昔布在髖膝關節置換手術后多模式鎮痛的應用［J/CD］.中華臨床醫師雜志，電子版，2011，5:844-846.

［10］李之明，高云飛，龐小林，等.帕瑞昔布鈉復合舒芬太尼術后鎮痛對肺葉切除術患者呼吸功能的影響［J］.臨床麻醉學雜志，2013，4(29)4:368-370.

［11］吳云，李子嘉，付泉源，等.帕瑞昔布鈉超前鎮痛對乳腺癌根治術患者血小板及凝血功能的影響［J/CD］.中華臨床醫師雜志，電子版，2012，6(9):2341-2343.

［12］Schug SA，Joahi GP，Camu F，et al.Cardiovascular safety of the cyclooxygenase-2 selective inhibitors parecoxib and valdecoxib in the postoperative setting:an analysis of integrated data［J］.Anesth Analg，2009，108(1):299-307.

［13］Harris SI，Stohz RR，LeComte D，et al.Parecoxib sodium demonstratesgastrointestinal safety comparable to placebo in healthy subjects［J］.Clin Gastromenterol，2004，38(7):575-578

［14］Cheer SM，Goa KL.Parecoxib(Parecib sodium)［J］.Drugs，2001，61(8):1133-1141.