吸入布地奈德聯合口服乙酰半胱氨酸對特發性肺纖維化細胞因子的影響

樓翰健，吳春玲

0 引言

特發性肺纖維化(IPF)是一種原因不明、出現在成人、局限于肺、進行性致纖維化的間質性肺炎，其組織病理學和放射學表現為普通型間質性肺炎(UIP)。由于其發病機制不清，診斷復雜，迄今對肺纖維化尚無滿意的治療方法。既往治療IPF的藥物以糖皮質激素、細胞毒藥物、免疫抑制劑及抗纖維化的藥物為主，其中臨床應用最廣泛的是糖皮質激素。但糖皮質激素長期口服或靜脈給藥引起的不良反應較多，且治療效果差。2011年最新特發性肺纖維化診斷和治療循證指南已經把單用糖皮質激素作為強烈不推薦［1］。

糖皮質激素激素聯合乙酰半胱氨酸作為弱不推薦類藥物，可以用于IPF的治療。本研究采用吸入布地奈德氣霧劑，并聯合口服乙酰半胱氨酸治療IPF，取得了一定的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2007年1月至2012年12月住院治療的IPF患者60例，其中男42例，女18例，年齡37～78歲，平均年齡(61.5±9.3)歲，病程1～10年，平均(4.4±0.9)年。在取得患者知情同意下，隨機分為治療組(吸入布地奈德氣霧劑和口服乙酰半胱氨酸組)和對照組(口服強的松組)。兩組性別構成、年齡、病程差異無統計學意義。入組時兩組患者都無繼發細菌或病毒等病原體感染存在，所有患者符合中華醫學會呼吸病學分會2002年制定的特發性肺間質纖維化診斷標準并確診，主要臨床特征:病因不明;病程＞3個月;以干咳和進行性呼吸困難為主要臨床表現;雙肺底部可聞及吸氣相Velcro啰音;胸部高分辨率CT顯示肺間質網格狀陰影和磨玻璃樣改變，部分呈現蜂窩狀改變;經組織活檢不支持其他肺纖維化改變。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規的氧療、祛痰等治療及對癥處理，治療組吸入布地奈德氣霧劑(200 μg/噴，100 噴/瓶，阿斯利康制藥有限公司)每次2噴，每日4次，同時給予口服乙酰半胱氨酸(浙江康恩貝制藥)600 mg/次，3次/d;對照組口服強的松片，0.5 mg/(kg·d)，4周后減量至0.25 mg/(kg·d)，8 周后 0.125 mg/(kg·d)維持治療，療程6個月，分別進行癥狀、肺功能與血氣的評價，并觀察不良反應。同時檢測細胞因子IFNγ和IL-4水平。

1.3 觀察指標 (1)癥狀的評價:參考Hugh-Jones呼吸困難評分標準，分為5級:0級:各種體力活動與同齡健康人無差別;1級:步行與健康人相似，上樓、爬坡有呼吸困難;2級:不能和健康人用同速走平路，但用自己的速度能行l km;3級:如不邊走邊歇，則不能行走50 m以上;4級:休息時亦感氣短。同時對患者的肺功能進行評價并檢測血氣、血細胞因子等指標

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計量資料以±s表示，兩組患者采用配對t檢驗進行治療前后比較，兩組之間對比采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組癥狀改善情況 治療前兩組患者呼吸困難評分差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后兩組患者呼吸困難評分均有所改善，與治療前比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組改善尤為明顯，與對照組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 肺功能改善程度 兩組患者治療后肺功能指標均較前有所改善(P＜0.05)，但兩組間治療前與治療后比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后呼吸困難評分比較(±s)

表1 兩組患者治療前后呼吸困難評分比較(±s)

注:與治療前比較，△t=2.232，△P ＜0.05，*t=2.193，*P ＜0.05;與治療組比較，#t=2.058，P ＜0.05

組別 n 治療前 治療后治療組 30 3.1±0.5 2.2±0.6△對照組 30 3.0±0.4 2.4±0.5*#

2.3 血氣比較 兩組患者治療前血氣PaO2水平無明顯差異，治療后兩組患者均顯著改善，治療后治療組與對照組比較，PaO2水平改善尤為明顯，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后肺功能指標比較(±s)

表2 兩組患者治療前后肺功能指標比較(±s)

注:與本組治療前比較，*P＜0.05

組別 n TLC(%)治療前 治療后FEV1/FVC(%)治療前 治療后DLCO(%)治療前 治療后治療組 30 45.8±9.7 65.4±13.7* 56.7±5.3 72.6±6.9* 45.2±6.1 68.3±14.2*對照組 30 46.7±8.6 64.3±12.5* 55.9±6.1 70.8±7.1* 43.6±7.2 66.8±15.1*

表3 兩組患者治療前后血氣比較(mmHg)

2.4 細胞因子水平變化 治療前，IFNγ和IL-4兩組患者比較差異無統計學意義，治療后，兩組IFNγ均較治療前有所下降，治療組尤其明顯，與對照組比較差異有統計學意義。治療后IL-4水平有所升高，治療組升高尤其明顯，與對照組比較差異有統計學意義，見表4。

2.5 不良反應 對照組出現5例血糖升高，2例消化道出血，3例血壓升高，3例電解質紊亂及2例骨質疏松。治療組出現1例血糖升高，1例高血壓，3例胃腸道不適，均無嚴重不良反應發生。

表4 IFNγ和 IL-4水平比較(±s)

表4 IFNγ和 IL-4水平比較(±s)

注:與本組治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05

組別 n IFNγ(ng/L)治療前 治療后IL-4(ng/L)治療前 治療后IFNγ/IL-4治療前 治療后治療組 30 202±42 175±48*# 284±82 352±79*# 0.72±0.42 0.48±0.31*#對照組 30 198±37 185±57* 279±67 314±82* 0.72±0.38 0.59±0.44*

3 討論

在IPF發病機制研究中，越來越多的研究者認為，Thl/Th2失衡在病情的發展中起著至關重要的作用［2-5］。IFNγ是 Thl重要的細胞因子，IL-4是Th2重要的細胞因子。本研究顯示，IPF患者在治療后，不管采用哪種治療方式，IFNγ水平下降，IL-4水平升高，提示與病情的轉歸、發展有重要的關系。雖然指南認為除了肺移植，沒有哪一種藥物能夠有效治療IPF，但也有很多研究證實，某些藥物如吡非尼酮、乙酰半胱氨酸等可能對 IPF有利［6］。最新研究表明，氧化-抗氧化失衡可能在IPF的進程中起一定的作用。激活的炎癥細胞積聚在下呼吸道并釋放大量的活性氧產物，可導致肺實質損傷和間質纖維化。Daniil［7］的研究證實，肺纖維化的程度與機體所處的氧化應激水平呈正相關。還原性谷胱甘肽(GSH)是一種調節因子，作為抗氧化劑發揮作用，但是IPF患者肺泡上皮細胞表面GSH缺乏，由于乙酰半胱氨酸是主要的抗氧化物谷胱甘肽合成的前體，可在體內轉化成谷胱甘肽，增加肺內谷胱甘肽的水平，有助于IFP治療，能夠提高IPF患者的綜合療效［8］。歐洲6國的36個中心開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期試驗(IFIGENIA)，提示了高劑量NAC并聯合潑尼松及硫唑嘌呤，可以通過提高GSH水平改善肺的抗氧化劑保護作用并改善肺功能，比單獨標準治療更好，是IPF患者合理的治療選擇，但是由于有30%的患者未完成試驗，三藥聯合治療方案存在一定的爭議［9］。另外研究發現，IPF患者肺中抗氧化物質(GSH、SOD、CAT)含量明顯減少，肺功能與機體氧化應激水平呈負相關，也間接證實了氧化-應激失衡是IPF的重要原因之一［10］。

本病目前尚無特效療法，腎上腺糖皮質激素和細胞毒藥物仍是基層醫院主要的治療藥物，而腎上腺糖皮質激素依然是首選，尤其是在IPF早期，糖皮質激素尚能抑制中性粒細胞、淋巴細胞向肺移動，降低免疫復合物水平，改變肺泡巨噬細胞功能，阻止肺泡炎的發展，可能取得一定的臨床療效。但Raghu等［11］認為，單用糖皮質激素治療IPF的療效研究的結論，均非糖皮質激素與安慰劑的隨機對照試驗(RCT)，沒有高質量的前瞻性研究適合作Meta分析，所以沒有臨床證據支持單用糖皮質激素治療IPF的有效性。免疫抑制劑過去常與糖皮質激素聯合作為常規用藥用于IPF的治療，另外，抗纖維化藥物秋水仙堿、D-青霉胺和吡啶酮類化合物等均被用來治療IPF，但是均沒有取得很好的效果，相比單用糖皮質激素并不對IPF患者增加利益。朱晨等［12］通過動物研究證實，在肺纖維化早期局部使用布地奈德可以明顯減少TNF-a和PDGF的生成，在病理片上亦可見肺泡炎減輕明顯，羥脯氨酸含量亦減少，提示布地奈德可能是通過抑制巨噬細胞增殖，使包括TNF-a和PDGF等在內的細胞因子的生成減少，從而減少肺組織膠原的沉積并達到其抗纖維化的目的。

本研究方案采用布地奈德吸入，并聯合大劑量乙酰半胱氨酸口服，在改善呼吸困難癥狀與血氣PaO2水平上，相對于口服糖皮質激素具有較大的優勢，雖然治療組在改善肺功能上與對照組相比較差異不明顯，還是有很好的療效。患者呼吸困難評分改善，肺功能TLC、FEV1/FVC、DLCO改善較治療前差異顯著(P＜0.05)。本研究也顯示，吸入布地奈德聯合大劑量口服乙酰半胱氨酸能減少IFNγ水平，增加IL-4的水平，改善Thl/Th2失衡，不僅提示細胞因子可能在IPF的發展、轉歸中起著重要的作用，另一方面也從細胞因子的角度證實本研究方案治療IPF能夠取得一定的療效，同時，吸入布地奈德及聯合口服乙酰半胱氨酸治療副作用少，患者容易接受。

現階段 IPF的治療中，Adamali等［13］認為，在不增加病死率的前提下，能夠阻止和延緩IPF的發展，減輕癥狀，減少并發癥及提高生活質量的藥物，都應視為對患者有益的探索。本研究顯示，吸入布地奈德聯合口服乙酰半胱氨酸治療IPF，不僅能取得較好的療效，而且能改善Thl/Th2失衡，副反應少，依從性好，能延緩甚至阻止這一疾病的發生發展，提高綜合療效，提高生活質量，值得在臨床推廣使用。

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