布地奈德福莫特羅吸入聯(lián)合過敏原特異性免疫療法治療支氣管哮喘的臨床療效

李甫前

0 引言

支氣管哮喘是呼吸系統(tǒng)的常見病，多發(fā)病，全球的發(fā)病人數(shù)高達3億，每年死亡人數(shù)約25萬，對患者身心健康及生活質(zhì)量造成嚴重影響［1］。目前的研究認為，支氣管哮喘的發(fā)病是一種由多種炎癥細胞、炎癥介質(zhì)及細胞因子等介導的氣道慢性炎癥性疾病，在接觸特異性過敏原或非特異性刺激因素時，可出現(xiàn)喘息、胸悶、呼氣性呼吸困難等支氣管痙攣表現(xiàn)［2］。這種慢性炎癥狀態(tài)可能與TH1/TH2細胞失衡造成的肥大細胞與嗜酸性粒細胞致敏有關［3］。因此，本研究對35例哮喘患者進行藥物吸入聯(lián)合過敏原特異性免疫療法，并對患者治療前后及健康組的炎性反應指標進行對比，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2011-2012年來我院就診的70例支氣管哮喘患者，符合支氣管哮喘診斷標準［4］，且過敏原皮試結(jié)果為陽性，排除其他免疫疾病及近6個月內(nèi)未使用免疫調(diào)劑藥物的患者，近1個月內(nèi)未使用全身糖皮質(zhì)激素及長效β2受體激動劑。根據(jù)隨機數(shù)法將70例患者隨機分為實驗組和對照組各35例，并選取同期來院接受健康體檢的健康受檢者35例為健康組。其中實驗組男22例，女13例，年齡22～47歲，平均(35.4±7.3)歲，病程2～11年，平均(5.2±3.1)年，主要過敏原為粉塵螨10例，屋塵螨9例，須發(fā)蘚菌8例，真菌屬8例;對照組男21例，女14例，年齡21～49歲，平均(35.6±8.6)歲，病程2～12年，平均(5.4±3.7)年，主要過敏原為粉塵螨10例，屋塵螨8例，須發(fā)蘚菌9例，真菌屬8例;健康組男21例，女14例，年齡21～48歲，平均(36.1±7.8)歲。兩組患者年齡、性別、病程等方面及與健康組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組入院后均接受戒煙酒、控制飲食、避免過敏原及抗感染、化痰、保持水電解質(zhì)酸堿平衡等基本治療;布地奈德福莫特羅粉吸入劑(瑞典阿斯利康公司，注冊證號:H20090773，批號:B20100213、B20110421，布地奈德 160 μg+福莫特羅4.5 μg/吸)，根據(jù)哮喘嚴重程度每次1～2吸，2次/d，每次吸完后漱口。實驗組在此基礎上根據(jù)皮膚劃痕實驗結(jié)果制備相應脫敏抗原浸出液并進行特異性脫敏治療，初始治療劑量從最小濃度(1/10萬)的0.1 mL開始，每周1次上臂三角肌肌內(nèi)注射，濃度從1/10萬、1/萬、1/5 000逐級遞增，每個濃度以每次0.1～0.2 mL逐漸增加劑量，達最大耐受劑量后以該劑量維持脫敏治療，療程1周。遞增過程中如出現(xiàn)較嚴重局部或全身反應，則保持原劑量重復注射1次。

1.2.2 評價方法 兩組患者入院次日清晨(健康組于體檢時)于肘靜脈抽取空腹非抗凝血5 mL，常溫自然凝固后，3 000 r/min離心15 min，分離血清，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，試劑盒及儀器均由美國BIOSOURCE公司提供，測定血清中白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)、干擾素-γ(IFN-γ)及免疫球蛋白E、G(IgE、IgG)水平，嚴格按照試劑盒說明書和儀器操作規(guī)程進行血清指標的檢測。臨床療效評價［5］:(1)臨床控制:完全緩解，可偶有輕度發(fā)作但可自行緩解，峰流速值(PEF)增加≥35%，或達預期值≥80%，PEF變異率＜20%;(2)部分控制:哮喘發(fā)作較前明顯減輕，PEF增加15% ～35%，或 60%≤ 預期值 ＜80%，PEF變異率≥20%，仍需要糖皮質(zhì)激素或支氣管擴張劑，但不超過既往用藥量的1/2;(3)無效:臨床癥狀和PEF值無明顯改善或加重。臨床控制+部分控制=總有效。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 15.0軟件進行統(tǒng)計學分析，兩組療效比較采用Fisher的精確概率法檢驗，每組患者治療前后計量資料比較和組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療效果比較 實驗組總有效率顯著高于對照組(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組哮喘患者臨床治療效果比較(例，%)

2.2 兩組哮喘患者及健康組血清IL-4、IL-10及IFN-γ水平比較 治療前兩組患者血清IL-4顯著高于健康組而IL-10、IFN-γ顯著低于健康組(P＜0.05);治療后兩組患者IL-4降低而IFN-γ、IL-10升高(P＜0.05)，且治療組IL-4顯著低于對照組而IFN-γ、IL-10顯著高于對照組(P ＜0.05)，見表2。

表2 兩組哮喘患者及健康組血清IL-4、IL-10及IFN-γ水平比較

2.3 兩組哮喘患者及健康組血清IgE、IgG水平比較 由表3可見，治療前兩組患者IgE、IgG1均顯著高于健康組，IgG2α均顯著低于健康組(P＜0.05)。治療后兩組患者3項指標均較治療前顯著改善(P＜0.05)，但實驗組 IgE、IgG1水平低于對照組而IgG2α水平高于對照組(P＜0.05)。

表3 兩組哮喘患者及健康組血清IgE、IgG水平比較

3 討論

支氣管哮喘被認為是一種由肥大細胞、嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞等多種細胞介導的慢性氣道炎性疾病，病程遷延反復，治療困難。全球哮喘防治創(chuàng)議方案推薦的糖皮質(zhì)激素吸入(ICS)和長效β受體激動劑(LABA)吸入作為哮喘的標準治療方案，可以有效緩解發(fā)作時咳嗽、喘息、胸悶等可逆性支氣管痙攣癥狀，但ICS+LABA方案主要針對癥狀，并不能阻斷病理生理過程的主要環(huán)節(jié)［6-7］。

近年來研究顯示，CD4+輔助細胞的Th1、Th2亞群比例失調(diào)可能是哮喘發(fā)病的重要環(huán)節(jié)［8］。Th1細胞分泌的細胞因子IL-2、INF-γ主要介導遲發(fā)型超敏反應和誘導巨噬細胞活化和激發(fā)IgA、IgM、IgG2α等免疫球蛋白的生成，但不產(chǎn)生IgE;而Th2細胞分泌的IL-4、IL-5可誘導嗜酸性細胞和肥大細胞生長并激活B細胞產(chǎn)生IgE，該通路的過度激活被認為是變應性疾病的病理基礎。Th1、Th2分泌的細胞因子抑制對方亞群而促進本亞群生長分化，INF-γ和IL-4分別是兩亞群的標志性因子，此外，IL-10是哮喘的炎性反應病理生理過程中重要的負調(diào)節(jié)因子，可通過抑制抗原遞呈細胞(APC)，誘導T細胞不應答等抑制IgE產(chǎn)生而促進IgG的合成［9］。由表2可見，治療前兩組患者血清IL-4顯著高于健康組而IL-10和IFN-γ顯著低于健康組(P＜0.05)，說明哮喘患者體內(nèi)可能存在Th1/Th2失調(diào)的狀態(tài);治療后兩組患者IL-4降低而IFN-γ、IL-10升高，且治療組IL-4顯著低于對照組而IFN-γ、IL-10顯著高于對照組(P＜0.05)，提示治療可能影響患者體內(nèi)Th亞群激活狀態(tài)，實驗組治療效果更確切。

脫敏療法是臨床上針對變態(tài)反應性疾病的一種特異性免疫治療方法，首先通過皮膚試驗或血清抗體結(jié)合試驗等確定變應原并制成一定濃度的浸出液，然后通過注射、含服、經(jīng)皮滲透等方法使用，逐漸遞增的劑量刺激機體產(chǎn)生足夠數(shù)量的相應抗體［10］;介導I型超敏反應的抗體主要為 IgE型，而脫敏療法產(chǎn)生的主要為IgG2α型抗體，當機體再次接觸特異性變應原時，IgG2α型抗體可與變應原結(jié)合而競爭性抑制IgE，由此避免過敏反應的發(fā)生［11］。由表3可見，治療前兩組患者 IgE和IgG1水平顯著高于健康組(P＜0.05)，而IgG2α水平顯著低于健康組(P＜0.05)，我們推斷IgG1亞群可能也參與了過敏反應。治療后兩組患者IgE和IgG1水平降低，而IgG2α水平顯著升高，實驗組IgE和IgG1顯著低于對照組(P＜0.05)，而IgG2α水平顯著高于對照組(P＜0.05)，提示脫敏療法可能激活了 Th1細胞而抑制了 Th2，產(chǎn)生IgG2α等細胞抑制IgE在過敏反應中的作用，且在實驗組這種治療效果較對照組更為明顯。

由表1可見，在臨床癥狀方面，實驗組總有效率顯著高于對照組(P＜0.05);結(jié)合表2、表3，可見哮喘患者血清IL-4顯著高于健康組而IL-10和IFN-γ顯著低于健康組，可能存在Th1抑制而Th2過度激活的狀態(tài)。布地奈德福莫特羅吸入聯(lián)合過敏原特異性免疫療法相比于單純布地奈德福莫特羅吸入，能更有效地抑制Th2細胞而激活Th1細胞，改善免疫激活失調(diào)狀態(tài)，降低IgE、IgG1水平、升高IgG2α水平，從而抑制哮喘患者過敏反應病理過程，達到阻斷發(fā)病和緩解癥狀標本兼治的治療效果。

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