烏司他丁對膿毒血癥患者免疫功能的影響

張 宇，丁國娟，陳亞濤

0 引言

膿毒血癥是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征，有較高的發病率和死亡率，是重癥監護室內非心臟病患者死亡的主要原因。膿毒血癥的發生發展與細菌內毒素、炎癥介質、內毒素移位、凝血功能紊亂有關，同時有相關研究表明也與患者的免疫功能密切相關［1-2］。烏司他丁屬于蛋白酶抑制劑，具有穩定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，抑制多種因子產生，清除氧自由基及抑制炎癥介質釋放的作用［3］。此外，烏司他丁對改善應激患者的免疫功能具有一定效果。本組研究旨在探討烏司他丁對膿毒血癥患者免疫功能的影響，以指導臨床疾病的治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年1月至2013年5月就診于我科的106例膿毒血癥患者為研究對象，所有患者均符合《2001年國際膿毒血癥定義會議關于膿毒癥診斷的新標準》［4］。排除標準:①嚴重免疫系統疾病患者;②年齡≤18歲的患者;③拒絕積極治療的患者;④近半年內接受如放化療及免疫抑制等治療的患者。將上述患者按照數字表法隨機分為對照組(53例)和觀察組(53例)，兩組患者在性別、年齡、APACHEⅡ評分及白細胞計數等方面具有可比性(P＞0.05)，見表1。

1.2 治療方法 兩組患者均給予積極常規治療，如生命體征監測、抗感染、維持水電解質及酸堿平衡，必要時給予呼吸機輔助治療。觀察組在此基礎上給予烏司他丁(國藥準字:H19990134，廣東天普生化醫藥股份有限公司)，10萬U溶于500 mL的5%葡萄糖或生理鹽水中，2次/d，根據年齡及癥狀進行調整。

1.3 評價指標 抽取兩組患者治療前及治療1周后清晨空腹外周血5 mL，常規抗凝處理;EPIC-SXL-MCL流式細胞儀測定T細胞亞群，采用美國BectonDickinson公司生產的 CD3-PE-CY5、CD4PE、CD8PE試劑盒;酶聯免疫吸附法測定患者血清TNF-α及IL-10，試劑盒由武漢科隆生物科技有限公司提供。

表1 兩組患者基線資料比較(±s，例)

表1 兩組患者基線資料比較(±s，例)

組別 例數 性別(男/女) 年齡(歲) APACHEⅡ評分(分) 白細胞計數(×109/L)對照組53 32/21 70.6 19.5±0.6 20.7±0.7觀察組 53 29/24 72.1 20.0±0.3 19.3±0.9 P值0.683 0.373 0.529 0.419

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計學軟件，計量數據以±s表示，比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療前，對照組患者血清CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值，以及TNF-α和IL-10水平與觀察組比較差異無統計學意義(P＞0.05);治療后，觀察組患者 CD3+、CD4+水平及 CD4+/CD8+比值明顯優于對照組(P＜0.05)，而兩組患者CD8+水平比較，差異無統計學意義(P＞0.05);治療后，觀察組TNF-α及IL-10水平明顯低于對照組患者，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2、表 3。

表2 兩組患者淋巴細胞亞群比較(±s)

表2 兩組患者淋巴細胞亞群比較(±s)

注:*與對照組患者治療后比較，P＜0.05

項目對照組(n=53)治療前 治療后觀察組(n=53)治療前 治療后CD3+(%) 43.8±9.2 45.7±8.5 44.2±9.5 52.3±11.2*CD4+(%) 25.6±7.3 28.1±6.9 25.5±7.7 33.5±8.8*CD8+(%) 22.8±6.0 20.1±7.3 21.9±6.7 22.1±6.3 CD4+/CD8+ 1.2±0.6 1.2±0.3 1.3±0.1 1.6±0.4*

表3 兩組患者TNF-α和IL-10比較(±s)

表3 兩組患者TNF-α和IL-10比較(±s)

注:#與對照組治療后比較，P＜0.05

組別 TNF-α(μg/L) IL-10(μg/L)對照組 治療前259.3±39.6 86.3±14.7(n=53) 治療后 243.5±27.8 82.1±15.2觀察組 治療前 260.1±41.2 85.8±16.1(n=53) 治療后 153.8±33.4# 71.2±10.1#

3 討論

臨床常見的肺部和腹部感染、膽囊及膽管炎癥、軟組織蜂窩織炎、泌尿系感染、腦膜炎及腦膿腫等，如不能及時有效地控制均有可能發生膿毒血癥;其他如嚴重燒傷、多發傷、外科手術后等患者也較易發生膿毒血癥，同時也常見于有慢性疾病的患者如糖尿病、慢性阻塞性支氣管、白血病、再生障礙型貧血和尿路結石等［5-6］。有關膿毒血癥的發病機制尚不明了，其發生、發展與復雜的全身炎癥網絡效應、基因多態性、免疫功能障礙、凝血功能異常、組織損傷以及宿主對不同感染病原微生物及其毒素的異常反應等多個方面有關［7-8］。其中膿毒血癥患者免疫功能紊亂是重要因素之一，主要特征表現為遲發性過敏反應喪失、清除病原體的能力降低、容易發生醫源性感染。膿毒血癥患者機體免疫功能紊亂的機制主要包括［9］:(1)作為免疫系統的重要調節細胞T細胞功能失調，炎癥介質向抗炎反應方向傾斜，抗炎因子增多，致炎因子明顯減少;(2)患者出現免疫能力麻痹，即細胞凋亡與免疫無反應性，T細胞對特異性抗原刺激不發生反應性增殖或分泌細胞因子。

烏司他丁是從健康成人尿液中提取的廣譜胰蛋白酶抑制劑，可以對多種蛋白酶產生抑制作用，消除其活性，并且可以穩定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，抑制心肌抑制因子產生，清除氧自由基及抑制多種炎癥介質釋放，通過阻止細胞因子、炎癥介質與白細胞之間的相互作用，有保護機體重要臟器的功能［10-11］。烏司他丁可以有效抑制內毒素的釋放，減少TNF-α和IL-10的產生，防止炎癥因子“瀑布樣”級聯反應。膿毒血癥患者機體天然免疫反應發生障礙，免疫障礙特征主要表現為喪失遲發性變態反應、不能清除病原體、易患醫源性感染。在膿毒血癥和多器官功能不全綜合征中促炎細胞因子TNF-α是引發細胞凋亡加速的主要誘導物，低水平的TNF-α或其局限而未擴散到全身可提高細胞免疫反應、激活機體防御功能、減少感染發病率。本組研究結果顯示，加用烏司他丁治療的膿毒血癥患者其淋巴細胞亞群明顯優于對照組患者，提示烏司他丁有助于提升輔助淋巴細胞，而減少了殺傷性淋巴細胞。同時，烏司他丁具有抑制TNF-α和IL-10的產生，可能是其抑制了內毒素活化的單核細胞功能的結果，因此改善了膿毒血癥患者免疫功能。

綜上所述，烏司他丁可改善膿毒血癥患者免疫功能，值得臨床應用。

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