馬來酸噻嗎洛爾與布林佐胺聯合曲伏前列素治療開角型青光眼和高眼壓癥臨床研究

楊 濤，項振揚，鄭 玥

0 引言

青光眼為不可逆、但可預防的致盲性眼科疾病之一，眼內壓的持續或間斷升高引起眼球各組織與視神經損害、視力下降與視野縮小，并可能最終導致失明，眼壓是目前可控的唯一危險因素［1-3］。青光眼的治療方法包括激光、手術和藥物干預治療，治療目標為最大限度地保留患者的視功能，其關鍵是降低眼內壓，其中藥物干預為首選方法。曲伏前列素滴眼液因其降眼壓效果好、不良反應少和給藥方便，已成為治療青光眼和高眼壓癥的首選藥物之一［2，4-5］。研究表明，單藥治療往往效果欠佳，合理聯合用藥是治療青光眼和高眼壓癥的新趨勢，但也存在一些局限性［1-2，6］。為對比評價馬來酸噻嗎洛爾與布林佐胺聯合曲伏前列素治療開角型青光眼和高眼壓癥的臨床療效，筆者進行了為期6個月的觀察，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 76例受試患者均為2011年8月至2013年7月我院眼科收治的病患，確診或就診前均使用曲伏前列素單藥治療且眼壓控制不佳，隨機將其分為2組:曲伏前列素合用馬來酸噻嗎洛爾組(簡稱S組)38例(38眼)和曲伏前列素合用布林佐胺組(簡稱B組)38例(38眼)。其中S組男18例，女20例;年齡29～72歲，平均(60.2±10.9)歲;開角型青光眼28例，高眼壓癥10例。B組男17例，女21例;年齡30～71歲，平均(60.4±10.5)歲;開角型青光眼27例，高眼壓癥11例。兩組患者年齡、性別和病種等比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

病例納入標準［4，6］:①開角型青光眼與高眼壓癥病患;②曲伏前列素單藥治療6周眼壓 ＞18 mmHg;③矯正后視力≥0.3;④在裂隙燈下檢查顯示角膜正常、淚膜穩定性良好及淚液分泌正常;⑤前節OCT檢查顯示中央角膜厚度為500～600 μm;⑥倫理委員會同意，患者知情同意。病例剔除標準:①于近3個月曾有內眼術史或者激光術史患者;②嚴重的心肺肝腎功能障礙者;③曲伏前列素單藥治療6周眼壓≥30 mmHg;④患有結膜炎、角膜炎、瞼緣炎或葡萄膜炎等影響藥物觀察的眼部炎性疾病患者;⑤患者心率≤60次/min;⑥妊娠期婦女;⑦近期局部或全身用藥，可能影響到研究評估的病患;⑧依從性差不能配合患者。

1.2 方法 兩組患者均繼續使用0.04%曲伏前列素滴眼液，qd，1滴/次，用藥時間為 19∶30～20∶00。S組患者在曲伏前列素基礎上聯合使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液滴眼，bid，1滴/次，用藥時間為7∶30 ～8∶00 和 20∶10 ～20∶30。B 組患者在曲伏前列素基礎上聯合使用布林佐胺滴眼液滴眼，bid，1滴/次，用藥時間為 7∶30 ～8∶00 和 20∶10 ～20∶30。各藥物應滴入下方結膜囊內，并同時壓迫淚囊區5 min。

1.3 觀察指標 聯合用藥前于 4∶00、8∶00、11∶00、15∶00、19:00 和 22∶00 測量眼壓，每個時間點測量3次，記錄并計算平均眼壓，晝夜眼壓差取6個測量時間中最大值與最小值之差;聯合用藥前同時觀察并記錄心率和血壓;聯合用藥后2周、1和3個月隨訪，于8∶00、15∶00 和19:00 測量眼壓，每個時間點測量3次，記錄并計算平均眼壓，同時觀察并記錄心率、血壓和不良反應發生情況;聯合用藥后6個月，與聯合用藥前測量并記錄平均眼壓和晝夜眼壓差，同時觀察并記錄心率、血壓和不良反應發生情況。

1.4 統計學分析 采用SPSS 17.0統計學軟件包進行統計分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 平均眼壓比較 兩組患者在治療后2周和1、3、6個月平均眼壓下降，與治療前比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，兩組間在聯合用藥前后各時間點差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 S組與B組聯合用藥前后平均眼壓比較

2.2 晝夜眼壓差比較 兩組患者在聯合用藥前晝夜眼壓差比較差異無統計學意義(P＞0.05)，S組聯合用藥后6個月晝夜眼壓差較B組大，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 血壓比較 兩組患者在聯合用藥前血壓差異無統計學意義(P＞0.05)，在聯合用藥后血壓均無明顯變化(P＞0.05)，見表3。

表2 S組與B組聯合用藥前后晝夜眼壓差比較

表3 S組與B組聯合用藥前后血壓比較

2.4 心率比較 B組患者心率在治療前與治療后各隨訪時間無明顯變化(P＞0.05)，S組患者心率則在隨訪6個月時出現明顯心臟抑制，與治療前及B組同期比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 S組與B組聯合用藥前后心率比較

2.5 不良反應發生情況 S組不良反應除心臟抑制外，5例(13.16%)表現為眼結膜充血、眼內干澀或灼燒感，B組有4例(10.53%)表現為眼結膜充血、口干、味苦或一過性視覺模糊。兩組均未出現嚴重不良反應，無病例退出本次研究。

3 討論

青光眼是我國常見的臨床眼科疾病，同時也是全球第二大致盲病因，已嚴重影響到人類的健康，其防治已成為當今世界公共衛生領域的重要課題之一［1-2］。房水受阻所致眼壓升高是造成患者視功能受損并最終導致失明的重要原因，高眼壓癥是臨床在診治開角型青光眼過程中認識的一種特殊現象，臨床研究不斷證實絕大多數確診為青光眼的患者均有眼壓升高的共同特征［3-5］。臨床治療青光眼的關鍵是降低眼內壓，因為其是目前唯一已知并可控的危險因素，通過降低眼壓以避免視神經損害與視野喪失，最大限度地保留患者的視功能。曲伏前列素是一種選擇性的FP前列腺類受體的激動劑，可通過增加葡萄膜鞏膜通路的房水外流而不影響房水生成，從而降低患者眼內壓，是目前臨床治療開角型青光眼與高眼壓癥的理想藥物之一［4-6］。

眼內壓的正常值一般在10～21 mmHg，進展期青光眼干預研究將18 mmHg以下推薦為眼壓目標控制水平［1，7］。本次研究的76例病患都在聯合用藥研究前連續6周單藥應用曲伏前列素治療，但治療效果欠佳(眼壓＞18 mmHg)。研究也證實，藥物單劑治療青光眼與高眼壓癥效果尚不夠理想，臨床聯合用藥治療以達到靶眼壓已比較普遍［1-2，6，8］，但聯合用藥也存在一定的局限性，如不良反應的增加與患者依從性的降低，同時藥效的最佳疊加也是臨床研究考慮的最重要因素之一。青光眼協會制定的指南指導5類降眼壓藥物均可聯合應用，而最常見的組合為:前列腺素類與β受體阻滯劑或碳酸酐酶抑制劑的組合應用［1，6，8］。因此，筆者選擇了馬來酸噻嗎洛爾與布林佐胺聯合曲伏前列素這兩種治療方案，旨在探討單用曲伏前列素眼壓控制不佳的患者更受益于哪種聯合用藥方式。

馬來酸噻嗎洛爾［6，8］是一種強效的 β 受體阻滯劑，具有確切的降低眼內壓效果，是目前臨床最常見的青光眼治療一線藥物。布林佐胺［4，8］是一種新型的碳酸酐酶抑制劑，其與人體睫狀體碳酸酐酶同工酶Ⅱ具有很強的親和力，通過強效抑制此酶的活性而達到減少房水生成的效果，其滴眼劑可避免口服制劑的全身副作用。本次研究結果顯示，對于單用曲伏前列素治療不佳的青光眼與高眼壓患者，兩種聯合用藥方式都能顯著降低其眼內壓(P＜0.05)，且兩組降眼壓效果相當(P＞0.05)。但晝夜眼壓差研究提示，聯合布林佐胺用藥方案晝夜眼壓更加穩定，這對于患者更加有益。這是因為青光眼視功能受損危險因素除病例性高眼壓外，還與眼壓波動大小密切相關，最大限度穩定控制眼壓可減少患者視神經損害［9］。血壓隨訪監測顯示，兩種聯合用藥組合均對患者血壓無明顯影響。心率隨訪監測表明，合用馬來酸酸噻嗎洛爾自3個月后出現心臟抑制趨勢，至6個月表現為明顯心臟抑制(P＜0.05)，而同期合用布林佐胺的患者未出現該不良反應，提示此聯合用藥組合對心血管功能障礙者尤其是心動過緩者慎用，同時應加強臨床監測。此外，不良反應監測均未發現嚴重不良反應，但長期隨訪觀察有待進行。

綜上所述，馬來酸噻嗎洛爾與布林佐胺聯合曲伏前列素治療開角型青光眼和高眼壓療效均顯著，布林佐胺聯合曲伏前列素用藥相對更穩定、更安全。

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