烏靈膠囊與黛力新干預考前焦慮的臨床療效評價

白學敏，鄒立考，徐志勇，蘇銀法

0 引言

考試前焦慮是一種在特定環境下產生的焦慮狀態，屬廣泛性焦慮范疇，以擔憂、害怕為基本特征，常合并軀體化癥狀，影響個體能力正常發揮，造成考生學習成績下降，同時伴有焦慮、頭痛、頭暈、失眠、神疲乏力及記憶功能減退等腦綜合征。根據醫院不完全統計，焦慮癥患者眾多，其中學生表現出考試前焦慮癥狀占有相當部分比例，傳統治療焦慮癥患者是以藥物治療為主心理輔導為輔的結合治療，主要采用苯二氮藥物以及安定類藥物等。由于學生群體的特殊性，選擇藥物的原則必須是安全、有效和方便，依從性好［1］。烏靈膠囊是從我國珍稀藥用真菌中分離獲得，運用現代生物工程技術發酵而制成的一種純中藥國家一類新藥，目前臨床常用治療焦慮不安和抑郁癥狀［2-3］，具有養心安神、補腎益智、養血健腦功效［4］，從而達到抗焦慮的療效。黛力新是氟哌噻噸和美利曲辛的混合制劑，相比烏靈膠囊，雖作用機理不相同，但具有良好抗焦慮療效。以往的研究一般只注重藥物治療效果，很少評價藥物對個體能力正常發揮的影響，而本文旨在觀察對比烏靈膠囊與黛力新治療考前焦慮人群的臨床療效，評估對考生學習成績影響情況以及藥物安全性，以尋找更高效安全治療考前焦慮癥的途徑。

1 資料和方法

1.1 研究對象 入組標準:參加中、高考的學生，實驗室檢查肝、腎功能，血、尿常規，心電圖等均正常，但臨床表現對考試強烈的緊張和擔心，考前有明顯的生理、心理不適，且考試成績與平時檢測成績有較大差異。2010年3月至2011年6月期間通過校醫務室、班主任及門診收集本市初三、高三兩屆學生資料，116例均符合上述入組及排除標準，其中男51例、女65例;年齡15～20歲，平均(17.6±1.8)歲。排除標準:有明確嚴重疾病者、有嚴重抑郁或有消極自殺觀念者、近期(1個月內)或長期服用安眠藥物或抗焦慮抑郁藥物者、依從性差者。

1.2 分組方法 116例研究對象按月考成績名次和SAS分值均衡隨機分為2組，烏靈膠囊組58例，男25例，女33例;年齡15～20歲，平均(17.6±1.8)歲，病程2～6個月，SAS評分(59.07±6.09)分。黛力新組58例，男26例，女32例;年齡15～20歲，平均(17.7±1.8)歲，病程2～7個月，SAS評分(58.26±5.67)分。兩組性別、年齡、病程、SAS評分等方面比較差異無統計學意義，具有可比性。另外，116例研究對象中44例3次月考穩定者分為2組，記錄名次變化，做藥物自身評估。

1.3 治療方法 患者在接受精神、軀體和實驗室檢查后，符合入組標準者及相關監督人簽署知情同意書，愿意配合研究治療，并服用安眠類藥者先洗脫2周。烏靈膠囊組:給烏靈膠囊每次3粒，3次/d飯后口服(浙江佐力藥業有限公司，0.33 g/粒)。黛力新組:采用黛力新(通用名:氟哌噻噸美利曲辛片，丹麥靈北制藥有限公司，每片含氟哌噻噸0.5 mg與美利曲辛10 mg。氟哌噻噸是一種神經阻滯劑，小劑量具有抗焦慮及抗抑郁作用，美利曲辛是一種雙向抗抑郁劑，低劑量應用時具有興奮特性，兩種成分的復方制劑具有抗焦慮、抗抑郁作用［5］。1片/次，每日上午口服。兩組均連續治療6周。治療期間不用其他抗焦慮、抗抑郁及鎮靜安眠藥物。兩組均于診療中同時注重對患者進行簡單必要的心理疏導，使配合治療。

1.4 觀察方法 全部患者每周門診隨訪，完成SAS評定，每次評定在10 min內完成，并記錄患者用藥時間、癥狀改善情況和有無不良反應等;若因故不能隨診者則行電話回訪。在治療前及治療2、4、6周進行評分。隨機觀察其中44例(烏靈膠囊組和黛力新組)月考成績名次波動輕微者，記錄服藥6周后月考成績名次變化情況。療程結束后復診并隨訪。

1.5 SAS評分標準 SAS評分標準:心理障礙評定采用Zung焦慮自評量表(SAS)評定患者的焦慮狀況［6］，以SAS標準分(T)≥50表示有焦慮狀況，分值越高焦慮傾向越明顯，治療前、中、后均應用SAS進行自評，然后醫師進行粗分統計，并換算成標準分。

1.6 療效評價標準 療效評價標準，用減分率表示療效，顯效:SAS減分率為50% ～75%;有效:SAS減分率為25% ～50%;無效:SAS減分率＜25%。總有效率=(顯效例數+有效例數)/每組例數;同時比較各組的月考名次變動，觀察藥物有無積極治療作用。

2 結果

2.1 治療前后兩組SAS評分比較 兩組患者治療后2、4、6周的SAS評分均減低，差異有統計學意義(P＜0.01);組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。治療6周后，烏靈膠囊組顯效31例(53%)、有效15例(26%)、無效 12例(21%)，總有效率為79%;黛力新組顯效32例(55%)、有效12 例(21%)、無效 14 例(24%)，總有效率76%，上述各項兩組間比較差異無統計學意義。

表1 兩組治療前，治療后2、4、6周SAS評分比較(±s)

表1 兩組治療前，治療后2、4、6周SAS評分比較(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.01

組別 例數 治療前 治療2周 治療4周 治療6周烏靈膠囊組 58 59.07±6.09 52.81±5.16* 46.36±6.12* 36.57±8.54*黛力新組 58 58.26±5.67 53.14±6.28* 47.98±6.58* 34.59±8.63*

2.2 治療前后兩組月考名次的比較見表2。由表2可見，隨機觀察的44例對象中，兩組第2次-第1次、第3次-第2次月考名次差值比較微小無統計學意義，治療6周后，考生月考成績名次烏靈膠囊組出現上升，而黛力新組下降，兩組比較差異有統計學意義。說明烏靈膠囊干預考前焦慮對個體能力正常發揮沒有影響，似乎有積極促進作用。

表2 兩組月考名次的比較

2.3 藥物安全性評估 烏靈膠囊組未見明顯不良反應;黛力新組不良反應表現為口干、倦困和頭痛，有5人出現注意力不容易集中的現象，幾乎全部的被試者自述自己缺乏足夠的緊張感，以致欲提高而不能。兩組治療前后血、尿常規，肝、腎功能，心電圖等檢測，均未見明顯異常。

3 討論

隨著社會競爭的日益激烈，學生要面對升學、就業的壓力，因而學生患有考試焦慮的比率逐年上升，在很大程度上影響著學生的身心健康。焦慮癥的主要表現是以擔憂、害怕為主要特征，同時伴隨軀體化癥狀。

中醫學中并無“焦慮癥”之名，從臨床癥狀看，屬情志病、心病范疇，可能與“郁證”、“不寐”等病癥有關。早在《內經》云:“驚則氣亂”，“驚則心無所依，慮無所定，神無所歸”，“思則氣結”，說明氣機失調在本病中居重要地位。因為氣機失調、憂愁思慮過度，容易導致氣滯郁結而化火，下炎于腎，腎水不寒，上炎于心，水火不濟，從而引起心腎失交的癥狀［7］。

焦慮癥又稱焦慮性神經癥，是一種以焦慮情緒為主的神經癥，主要表現為發作性或持續性的焦慮、緊張、驚恐不安等焦慮情緒，并伴有自主神經紊亂、肌肉緊張與運動不安等癥狀［8-9］。該發病機制尚未明了，主要分為神經遞質假說和神經內分泌功能紊亂假說。

神經遞質假說闡述焦慮發病機制主要與TSPO、中樞GABA受體、5-羥色胺(5-HT)以及神經肽Y(NPY)相關。早期外周苯二受體(PBR)根據其在外周組織的分布來命名，用于區分中樞苯二受體，但隨著研究的深入，PBR已經不能反映該蛋白功能及分布，故改名為TSPO(18 ku轉位蛋白)。在人體組織中，TSPO能與配體相結合，從而正性調節A型γ氨基丁酸(GABAA)發揮抗焦慮藥理作用［10］。5-色氨酸是一種氨基酸類物質，據報道，5-色氨酸能夠提高腦部血清素的濃度，改善失眠和憂郁癥，但其機理尚不清楚。5-色氨酸受體是一種吲哚衍生物，其與5-色氨酸均存在于中外周神經中樞、神經組織以及心血管系統中。5-色氨酸受體十分復雜，已經發現7種5-色氨酸受體亞型，但其作用不盡相同，其中5-HT2C可通過調節mCPP來發揮抗焦慮作用，5-HT3則通過調節中樞作用來發揮作用［8，11-12］。NPY是一個36個氨基酸的肽，分布于杏仁核中，許多證據表明，NPY通過Y1受體起抗焦慮的作用，通過Y2受體起致焦慮的作用。神經內分泌功能紊亂假說主要分為下丘腦—垂體—甲狀腺軸(HPT軸)、下丘腦—垂體—腎上腺素軸(HPA軸)以及下丘腦—垂體—生長激素軸(HPS/HPGH軸)。焦慮患者較常人相比，在HPT軸上主要會有出現促甲狀腺激素改變、抗甲狀腺抗體升高以及腦脊液中的促甲狀腺激素釋放激素濃度改變;在HPA軸上出現腎上腺類皮質激素的改變、腦垂體和腎上腺擴大和腦脊液中的促腎上腺皮質激素釋放因子濃度的改變;在HPS軸上較常人生長激素急劇下降。焦慮癥患病原因復雜，相關治療藥物基本都是通過不同的作用靶點發揮抗焦慮作用［8］。

考試焦慮表現為對考試結果的過分擔心及其引起的身體不適。因而，心理疏導和行為治療，對治療本癥所引起的一系列軀體化障礙尤其重要。目前臨床治療焦慮癥的主要手段藥物干預因不良反應大，難以耐受，常使患者依從性差而中斷治療，從而嚴重影響了臨床療效。理想的治療藥物應該是能夠迅速改善焦慮情緒，緩解由此產生的軀體癥狀，且不會讓患者宿睡或成癮性。

黛力新是氟哌噻噸和美利曲辛的混合制劑，氟哌噻噸作用于突觸前膜的多巴胺受體(D受體)，促進多巴胺的合成和釋放，提高突觸間隙中多巴胺的含量;美利曲辛是一種雙相抗抑郁劑，能抑制突觸前膜對去甲腎上腺素、5-HT的再攝取，提高突觸間隙中單胺類遞質的含量［13］。黛力新治療焦慮癥的療效理想，但是存在輕微的副作用，如口干舌燥、便秘等癥狀，所以其依從性相對較差，從而影響臨床的效果［14-16］。

烏靈膠囊是以天然的珍稀藥用真菌為原料，經現代生物技術精制而成的純中藥制劑，其主要成分是烏靈菌粉，內含腺苷多糖、甾醇類及谷氨酸、γ-氨基丁酸、色氨酸、賴氨酸等19種氨基酸，還含有維生素(E、B1、B6、K1等)和微量元素(Zn、Fe、Ca)等多種成分。烏靈菌粉能通過上調γ-氨基丁酸的受體表達量，對中樞神經系統起到鎮靜作用［17-18］。動物實驗發現，烏靈菌粉在戊巴比妥鈉協同下有明顯的促睡眠作用，并使小鼠自主活動減少;采用放射性同位素法發現，服藥小鼠腦內谷氨酸和γ-氨基丁酸的含量及γ-氨基丁酸受體的活性均明顯高于對照組，認為烏靈菌粉能通過促使谷氨酸和γ-氨基丁酸進入腦內，提高谷氨酸脫羧酶活性并激活γ-氨基丁酸受體，達到良好的鎮靜安眠作用。此外，烏靈膠囊因其獨特的作用機制，避免了選擇性5-HT再吸收抑制劑(SSRIs)因激動5-HT受體而引起的焦躁不安、失眠、性功能障礙等5-HT綜合征的潛在風險。所以相比黛力新，烏靈菌粉療效好，患者耐受性好［19-20］。

本文對比烏靈膠囊與黛力新干預考前焦慮臨床的療效及考生考試名次的影響情況，結果顯示，烏靈膠囊與黛力新均具有良好的抗焦慮效果，在整個治療過程中，烏靈膠囊組未出現副作用，相比之下黛力新組出現頭痛等輕微副作用，依從性較差，同時在第6周月考名次比較中，烏靈膠囊組的考試名次相比黛力新組有所上升，提示烏靈膠囊干預考前焦慮對個體能力正常發揮沒有影響，無副作用［21］，似乎有積極促進作用，這可能與烏靈膠囊特殊藥理作用機制有關，值得進一步研究。

綜上所述，烏靈膠囊可推薦為臨床治療考前焦慮的首選藥物之一。

［1］肖佐才，余新華.參芪五味子片與阿普唑侖治療高考前焦慮癥對照研究［J］.中外醫學研究，2009，7(11):12-13.

［2］許彥松.烏靈膠囊和阿米替林治療輕度抑郁癥對照研究［J］.山東醫學高等專科學校學報，2006，28:281-282.

［3］李中，雷清鋒，劉紅英，等.烏靈軟膠囊在焦慮癥治療中的臨床應用評價［J］.新醫學，2010，41(1):10-13.

［4］吳鏑，解朝霞，邱平.烏靈軟膠囊臨床應用及療效［J］.中國處方藥，2012，10(1):43-45.

［5］劉偉，魯廣秀.黛力新治療卒中后焦慮 60例療效分析［J］.中國醫藥指南，2012，10(3):106-107.

［6］張明園.精神科評定量表手冊［M］.第2版.長沙:湖南科學技術出版社，2003:39-42.

［7］張文濤，何少平，崔應麟.烏靈膠囊治療心腎不交型失眠的臨床療效觀察［J］.中國臨床醫藥研究雜志，2011，3:36-37.

［8］孔秋玲，鄒江冰，蔣琳蘭.焦慮癥的生化病理機制研究進展［J］.廣東醫學，2011，32(11):2869-2871.

［9］中國精神障礙分類與診斷標準［S］.第3版.濟南:山東科學技術出版社，2001:86-91.

［10］趙悅，左萍萍，朗森陽.TSPO:外周苯二氮艸卓受體的新命名及其在中樞神經系統中的作用［J］.中國藥理學通報，2010，26(4):432-435.

［11］Davies PA.Allosteric modulation of the 5-HT(3)receptor［J］.Curr Opin Pharmacol，2011，11(1):75-80.

［12］Pauwels PJ.5-HT receptors and their ligands［J］.Tocris Reviews，2003，25:1-5.

［13］吳玉紅，王松齡，蔣喜巧.黛力新合烏靈膠囊治療腦卒中后抑郁［J］.光明中醫，2013，28:104-105.

［14］李紅琴，曹利民，胡志誠，等.中西醫結合治療廣泛性焦慮癥臨床觀察［J］.浙江中西醫結合雜志，2013，23:107-108.

［15］劉道喜，唐平.烏靈膠囊和黛力新治療腦梗死后焦慮的療效比較［J］.中醫臨床研究，2011，3:14-15.

［16］陳小敏，李妮，譚子虎，等.烏靈膠囊合黛力新治療失眠伴焦慮癥30 例［J］，湖北中醫雜志，2010，3(7):46-47.

［17］郭玉凡，宋科.烏靈膠囊為主治療抑郁癥的臨床研究［J］.光明中醫，2009，24(9):1675-1677.

［18］劉宇.烏靈膠囊治療焦慮癥的臨床研究［J］.中藥中醫，2012，50(6):114-115.

［19］趙聰格，蘇秀霞，張濤，等.烏靈膠囊臨床應用的研究進展［J］.臨床合理用藥雜志，2012，5:135.

［20］陳奎.烏靈膠囊治療輕、中度抑郁癥臨床觀察［J］.中國醫藥指南，2009，7(7):51-52.

［21］陸偉珍.烏靈膠囊治療焦慮癥失眠臨床觀察［J］.中成藥，2008，30(12):1734-1735.