術前置泵區域動脈灌注化療治療晚期乳腺癌遠期療效分析

何建苗，馬小軍，趙華洲，張心慧，張慶軍

應用術前區域性動脈灌注化療(IAIC)治療晚期乳腺癌，可縮小腫瘤原發灶，降低腫瘤分期，提高手術切除率，大大提高乳腺癌晚期患者的生活質量，已在臨床中廣泛應用[1]。本研究對解放軍309醫院普外科97例行術前IAIC的晚期乳腺癌患者進行長期隨訪，探討其遠期療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2003年1月－2008年12月解放軍309醫院普外科住院的晚期乳腺癌患者186例，年齡42.7(31～68)歲，病灶位于左側乳腺99例，右側87例，其中外上象限98例，外下象限67例，中央乳暈區21例。腫瘤平均直徑6.7(5.0～10.6)cm，臨床TNM分期Ⅲ期139例，Ⅳ期47例。患者入院后行常規胸片、B超及各種理化檢查排除遠處轉移和器質性疾病。所有患者治療前均行乳腺腫瘤塊空心針穿刺活檢病理確診為乳腺瘤，其中浸潤性小葉癌25例，浸潤性導管癌54例，單純癌48例，乳頭狀癌31例，硬癌22例，濕疹樣癌6例。所有病例隨機分為術前IAIC組(n=97)和術前全身靜脈化療(IVIC)組(n=89)。兩組病例臨床資料見表1，兩組基線資料有可比性。

表1 兩組病例一般臨床資料對比Tab.1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者治療前未接受其他抗腫瘤治療，IAIC組采用動脈內置化療泵，泵內給藥灌注化療，化療方案為氟尿嘧啶脫氧核苷(FLO) 0.5g/次＋吡柔比星(EPI) 20mg/次，隔日1次，5次為1個療程，休息2周后重復，共進行3～4個療程。IVIC組采用外周靜脈內滴入給藥，化療方案(藥物、劑量、療程)與術前動脈灌注化療組相同。以上兩組患者化療完成后休息3周進行手術，術式為改良根治術加患者腋窩淋巴結清掃術。兩組患者術后均常規行全身靜脈化療、局部放射治療和內分泌治療。

1.2.2 置泵方法 患者取平臥位，常規消毒患側腋窩，局麻，取胸大肌外側緣中點至腋窩頂斜行切口，切開皮膚，皮下長約4cm，尋找到胸外側動脈，動脈遠端結扎，近端逆行插入化療泵導管。插入深度因人而異，一般插至胸鎖關節附近，并可借助亞甲藍造影予以確認。觀察腫瘤區域及腋窩染色滿意后，固定并保留導管，連接泵體并留置皮下。動脈內灌注化療藥物時，在患側上臂最高處用血壓袖帶加壓至收縮壓以上，以防止藥物進入上肢遠端。

1.2.3 隨訪 所有患者均按期完成術前化療、手術及術后系統治療，并進行定期隨訪。第1年每個月隨訪1次，第2年每3個月隨訪1次，此后每半年隨訪1次，5年內失訪者視為死亡。

1.3 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件對數據進行統計分析，計量資料用±s表示，兩組比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效 兩組經化療后腫塊明顯縮小變軟，腋窩淋巴結縮小或消失。采用1981年全國抗癌藥物會議制定的標準，IAIC組化療總有效率為93.8%(91/97)，IVIC組為91%(81/89)；IAIC組完全緩解率(CR)為29.9%(29/97)，IVIC組為19.1%(17/89)。兩組患者臨床療效差異無統計學意義(P＞0.05)，但IAIC組腫塊縮小度比IVIC組更明顯(分別為2.676±0.841，2.353±0.757)，兩組差異有統計學意義(P＜0.01)。

2.2 局部復發及遠處轉移情況 186例患者均獲隨訪，平均隨訪58(8～93)個月。IAIC組術后1年局部復發率為7.2%(7/97)，IVIC組為18.0%(16/89，P＜0.01)；IAIC組術后5年局部復發率為12.4%(12/97)，IVIC組為30.3%(27/89，P＜0.01)。IAIC組術后1年遠處轉移率為15.5%(15/97)，IVIC組為14.6%(13/89，P＞0.05)；IAIC組術后5年遠處轉移率為23.7%(23/97)，IVIC組為24.7%(22/89，P＞0.05)；兩組患者在術后1年出現局部復發和遠處轉移所占比例最高。

2.3 兩組患者無瘤生存率(DFS)和總生存率(OS)情況 IAIC組術后1年OS為99.0%(96/97)，DFS為81.8%(79/97)，IVIC組OS為96.6%(86/89)，DFS為68.5%(61/89)，兩組間差異無統計學意義(P＞0.05)；術后3年OS IAIC組和IVIC組分別為88.7%(87/97)和79.8%(71/89)，差異無統計學意義(P＞0.05)，IAIC組和IVIC組DFS分別為70.1%(68/97)和52.8%(42/89)，兩組間差異有統計學意義(P＜0.05)。術后5年兩組患者OS分別為83.5%(81/97)、63.0%(56/89)，DFS分別為50.5%(49/97)、38.2%(34/89)，兩組間差異有統計學意義(P＜0.01)。

3 討 論

晚期乳腺癌的治療原則是手術聯合化療、放療，目的是控制腫瘤發展、延長生存時間和提高生活質量。由于晚期乳腺癌的瘤體大，部分癌細胞經淋巴系統和血管系統擴散，或經局部浸潤擴散而與皮膚及周圍組織粘連，手術后出現局部復發和遠處轉移致治療失敗，因此手術有效率不到30%，遠期存活率和無瘤生存率均很低[2-4]。

近年來隨著新輔助化療在腫瘤治療中的廣泛應用，晚期乳腺癌的手術切除率大大提高，其對乳腺癌的近期療效是肯定的[5-6]。但對新輔助化療目前有很多爭議，包括延長體內帶瘤時間，無效者延誤手術時間等；對其遠期療效也有較多不滿意的報道。Fisher等[7]報道，在NSABP B-18實驗中，新輔助化療患者的OS和DFS無明顯改善；Koolen等[6]對311例早期乳腺癌患者手術治療前分別行新輔助化療和術后化療，結果顯示，兩組患者在總生存率和無病生存率方面差異無統計學意義。

本研究對近年采用術前IAIC的97例晚期乳腺癌患者進行研究和長期隨訪，并選取同期86例采用新輔助化療的晚期乳腺癌患者進行對照，發現術前IAIC與IVIC比較，具有能更快速、更顯著地縮小腫塊大小，減少淋巴結轉移數量和化療并發癥等近期療效的優點。本研究中IAIC組較IVIC組術后5年的OS和DFS均有明顯提高。

晚期乳腺癌5年生存率低的一個最重要原因是腫瘤局部復發，癌床局部癌細胞殘存，在局部復發形成復發灶，并以此為基礎，向全身各重要臟器不斷輸送瘤細胞種子，最終形成不可治療的廣泛轉移。隨訪發現IAIC組與IVIC組比較，術后局部復發率明顯降低(P＜0.01)。影響腫瘤復發的因素很多，但最終還是由腫瘤細胞自身活性所決定，IAIC通過選擇性腫瘤滋養動脈內給藥，與傳統的靜脈化療相比大大地提高了腫瘤組織內的化療藥物濃度，是外周靜脈給藥的20倍，可起到直接靶向殺滅腫瘤細胞的效果。

晚期乳腺癌5年生存率低的另一個重要原因是腫瘤遠處轉移。腫瘤微血管密度(microvessel density，MVD)是衡量腫瘤血管形成及經血液途徑轉移的標志。微淋巴管密度(microlymphatic vessel density，MLVD)是衡量腫瘤淋巴管形成的標志，腫瘤的新生淋巴管在腫瘤的淋巴轉移中具有舉足輕重的作用[8]。術前IAIC以其藥物直接作用于腫瘤細胞，高藥物濃度持續作用等特性，可以更加有效抑制乳腺癌細胞增殖，減少腫瘤組織的耗氧量，改善組織局部缺氧，從而抑制各種促血管生長因子及淋巴管生長因子的分泌和表達，使腫瘤組織及其周邊組織新生淋巴管形成減少，淋巴管密度降低[9]。另一方面IAIC通過腫瘤滋養動脈內給予的藥物部分經過靜脈回流到達全身又起到了全身化療的目的，能有效抑制亞臨床病灶，對減少遠處轉移提高患者生存率具有重要意義。本研究中兩組患者術后遠處轉移率在術后第1年最高，且兩組間對比差異無統計學意義(P＞0.05)，可能與由于部分患者在治療時已經存在微小轉移病灶有關。

綜上所述，傳統的新輔助化療以全身性靜脈化療為主，其缺點主要是單位時間內局部有效濃度低，顯效緩慢，腫瘤局部復發率高。近年來，選擇性IAIC被認為能改善上述不足而應用于臨床。術前IAIC近、遠期療效優于IVIC，能更好地縮小腫瘤，減少局部復發和遠處轉移的發生，不會明顯增加其毒副反應，可明顯提高患者5年生存率和無瘤生存率，方法簡便可靠，值得臨床推廣應用。

[1]Xu GX, Li ZX, Chen FL, et al. Changes in expression of apoptosis-regulating genes after preoperative chemotherapy with local intra-arte-rial infusion in patients with colorectal cancer[J].Chin J Surg, 2001, 39(6): 436-439. [徐工學, 李志霞, 陳佛來,等. 術前區域性動脈灌注化療對大腸癌細胞凋亡之相關基因的影響[J]. 中華外科雜志, 2001, 39(6): 436-439.]

[2]Li HQ, Lin YZ. The NCCN2005 version of new advances in the treatment of advanced breast cancer[J]. Clin Exp Med, 2006, 5:1231-1232.[李會齊, 林玉芝. NCCN2005版晚期乳腺癌治療新進展[J]. 臨床和實驗醫學雜志, 2006, 5: 1231-1232.]

[3]Li RP, Zhang F, Liu F, et al. The expression and clinical significance of HMGA2 and Ki-67 in locally advanced breast cancer[J]. J Logist Univ CAPF (Med Sci), 2013, 22(12): 1093-1095.[李榮萍, 張芳, 劉峰, 等. HMGA2和Ki-67在局部晚期乳腺癌組織中的表達及臨床意義[J]. 武警后勤學院學報(醫學版), 2013, 22(12): 1093-1095.]

[4]He JM, Cui KY, Wu YJ, et al. Influence of preoperative intraarterial chemotherapy combined with thermotherapy on apoptosis of cancer cells and apoptosis-related gene in advanced breast cancer[J]. Med J Chin PLA, 2011, 36(10): 1095-1097.[何建苗, 崔科英, 吳有軍, 等. 術前動脈灌注化療聯合熱療對晚期乳腺癌細胞凋亡及相關基 因表達的影響[J]. 解放軍醫學雜志, 2011, 36(10): 1095-1097.]

[5]Szkandera J, Absenger G, Dandachi N, et al. Analysis of functional germ Line polymorphisms for prediction of response to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy in breast cancer[J]. Mol Genet Genomics, 2012, 287(9): 755-764.

[6]Koolen BB, Valdés, Olmos RA, et al. Locoregional lymph node involvement on18F-FDG PET/CT in breast cancer patients scheduled for neoadjuvant chemotherapy[J]. Breast Cancer Res Treat, 2012, 135(1): 231-240.

[7]Fisher ER, Wang J, Bryant J, et al. Pathobiology of preoperative chemotherapy: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) protocol B-18[J]. Cancer, 2002,95(4): 681-695.

[8]Chen S, Jin W, Min P, et al. Review of relationship between vascular endothelial growth factor family and receptors and tumor angiogenesis[J]. Life Sci, 2004, 16(1): 19-23. [陳珊, 金偉, 閔平, 等. 血管內皮生長因子家族及其受體與腫瘤血管生成研究進展[J]. 生命科學, 2004, 16(1): 19-23.]

[9]Ma XJ, Pu YD, He JM, et al. Preoperative two methods of chemotherapy on advanced breast carcinoma microvessel and lymphatic microvessel density affect the comparison[J]. Med J Chin People Armed Police Forces, 2007, 18(4): 285-288.[馬小軍, 蒲永東, 何建苗, 等. 術前兩種化療方式對晚期乳腺癌微血管及微淋巴管密度影響的比較[J]. 武警醫學, 2007, 18(4):285-288.]