勞力性熱射病患者肝功能早期變化規律及其對預后判斷的價值

周京江，趙佳佳，宋青，楊文超，高鐵嬰

熱射病(heat stroke)是中暑最為嚴重的一個類型，主要表現為核心體溫升高(＞40℃)、中樞神經系統功能障礙(譫妄、抽搐、昏迷)和肝臟與凝血功能損害。臨床上常將熱射病分為經典型熱射病(classic heatstroke，CHS)和勞力性熱射病(exertional heatstroke，EHS)[1-3]。前者多見于年老體弱或者有基礎疾病者，主要因體溫調節能力下降所導致。后者主要發生于暴露在高溫、高濕環境中進行體力勞動或軍事、體育訓練的人群[4]。熱射病一般發病急促，病情進展快，任何診斷治療上的延誤都可能導致嚴重后果[5-6]。熱射病患者的肝功能損傷十分常見，有學者提出肝損傷應該是診斷熱射病的必要條件之一[7-8]。雖然各醫院每年收治的中暑患者很多，但達到熱射病診斷標準的相對較少，很多醫生對于熱射病的認識仍然很有限。由于EHS相對少見且多為散發病例，大規模的臨床研究很難開展。本文回顧性分析近年來69例EHS患者發病后早期肝功能的變化情況及其對預后判斷的價值，總結EHS患者肝功能變化規律，從而為臨床救治EHS提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2005－2013年10所部隊醫院資料完整的EHS住院患者69例，所有患者均符合EHS診斷標準[5]。69例均為男性，軍隊士兵或軍校學員，參加軍事訓練時或訓練后發病，其中存活57例，死亡12例。

1.2 研究方法 所有患者均給予補液、降溫等對癥支持治療，均行持續腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)，部分患者因膽紅素升高明顯給予血漿置換治療(plasma exchange，PE)。將患者按照預后分為存活組和死亡組，統計各組患者年齡、住院天數、入院時APACHE Ⅱ評分；收集兩組患者發病后的前10d血清丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)的化驗結果進行分析。如一天內有多次生化檢驗者采用該日每項結果的最差值，對于預后判斷采用患者發病期間每項檢驗結果的最差值。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件進行分析，計量資料以s表示，組間比較正態分布資料采用成組資料t檢驗，非正態資料采用WilCoxon秩和檢驗，對預后判斷的分析采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)下面積表示。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者基本資料的比較 69例患者年齡21.2±4.3歲，存活組年齡與死亡組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，但存活組住院天數大于死亡組，APACHEⅡ評分低于死亡組(P＜0.01)。所有患者均出現肝功能異常(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 General data of two groups of patients

2.2 兩組患者血清轉氨酶比較 兩組患者在發病早期血清轉氨酶均表現為先升高后下降的趨勢，存活組ALT在發病第4天達到最高峰之后開始逐漸下降，AST在發病后第3天達到高峰并開始下降；死亡組ALT和AST在發病后第3天達到高峰并開始逐漸下降。存活組ALT在發病后第1－4天、第10天與死亡組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，存活組AST在發病后第1－4天與死亡組比較差異有統計學意義(P＜0.05，圖1A、B)。

2.3 兩組患者血清膽紅素比較 兩組患者在發病早期膽紅素均呈先升高后緩慢下降趨勢，存活組TBIL在發病后第5天達到最高峰之后開始緩慢下降，DBIL在發病后第8天達到最大值并開始緩慢下降；死亡組TBIL和DBIL在發病后第7天達到最大值之后開始緩慢下降。死亡組患者TBIL、DBIL均值比相對應發病天數的存活組高，其中存活組TBIL在發病后第2－10天與死亡組比較差異有統計學意義，存活組DBIL在發病后第1－10天與死亡組比較差異有統計學意義(P＜0.05，圖1C、D)。

圖1 兩組患者血清指標變化Fig.1 Changes of serum index of patients in two groups

2.4 肝功能對于患者死亡的預測價值 ALT對于EHS患者死亡預測的ROC曲線下面積為0.833±0.064，95%CI(0.709，0.958)，P＜0.001，最佳截斷值為3016.5U/L，敏感度為91.67%，特異度為67.86%。AST對于EHS患者死亡預測的ROC曲線下面積為0.798±0.073，95%CI(0.655，0.940)，P=0.003，最佳截斷值為4745U/L，敏感度為58.33%，特異度為89.28%。TBIL對于EHS患者死亡預測的ROC曲線下面積為0.810±0.067，95%CI(0.678，0.941)，P=0.002，最佳截斷值為123.9μmol/L，敏感度為100%，特異度為67.86%。DBIL對于EHS患者死亡預測的ROC曲線下面積為0.836±0.063，95%CI(0.713，0.960)，P＜0.001，最佳截斷值為87.42μmol/L，敏感度為91.67%，特異度為71.43%(圖2)。

圖2 肝功能指標的ROC曲線Fig.2 ROC curves of liver function

3 討 論

隨著全球氣候變暖，中暑的發病率也在逐年增加，而作為中暑最嚴重的一個類型，熱射病的比例也在逐年增高[9-10]。本文回顧性總結了69例EHS患者發病早期肝功能的變化情況及其對預后判斷的價值，以期能對EHS的診治提供借鑒。

血清轉氨酶是衡量肝細胞損傷最為常用的指標之一，在肝細胞損傷時大量釋放入血。在肝細胞中，ALT主要存在于非線粒體中，而約80%的AST存在于線粒體中，兩者的血漿半衰期分別為47h和17h。血清膽紅素對于判斷有無黃疸、黃疸程度及類型有重要意義。熱射病患者病情的嚴重程度不僅與核心溫度的高低有關，還與高溫的持續時間密切相關[11-13]。本研究發現熱射病患者發病后肝功能的變化呈現出一定的規律性，血清轉氨酶和膽紅素總體都呈先升高后下降的趨勢，其中血清轉氨酶在發病第3～4天達高峰后開始緩慢下降，血清膽紅素在第5～8天達高峰后開始下降。發病早期血清轉氨酶及膽紅素對于預后的判斷具有較高的價值，提示當EHS患者的各項指標達到或高于其截斷值時，死亡風險增加，應引起重視。

早期血清轉氨酶升高主要是肝細胞破壞造成的ALT和AST大量釋放入血，由于AST主要存在于線粒體中，因此AST越高提示肝細胞損傷越重。由于半衰期較短，血清轉氨酶在發病后第3～4天達峰后開始快速下降，而同時由于肝細胞和膽管細胞受損，肝臟排除膽紅素的能力下降，血清膽紅素開始逐漸升高，肝損傷嚴重者會出現“酶膽分離”的現象[14-15]。肝損傷越重血清膽紅素越高，持續時間越長。我們發現在發病5～7d后DBIL/TBIL多＞0.5，提示此時黃疸為膽汁淤積型黃疸。

Core等[16]早在1949年發現，熱射病患者肝細胞最初為云霧狀腫脹，8h后肝細胞胞質中可出現微小空泡，10h后可出現小的脂肪滴并開始融合，16h可見肝小葉中心壞死，60h約60%以上受累小葉壞死，到達第7天時巨噬細胞溶解、壞死碎片達到最高，此時殘存的肝細胞開始再生。本研究中死亡患者的平均生存時間只有11.4d，其中最長的一例在發病第60天因無法控制的感染而死亡，大部分死亡患者都沒有堅持到肝細胞開始再生的時間，或者肝細胞剛開始再生不久即發生死亡。Hadad等[17]報道了16例EHS所致急性肝衰竭病例，其中13例行保守治療，3例實施原位肝移植，保守治療的有5例死亡，占38.5%，而原位肝移植的3例患者全部死亡。目前國內未見原位肝移植治療EHS肝衰竭的報道，本研究中所有患者都接受保守治療，追蹤隨訪結果發現，57例存活者肝功能多在發病后1個月左右基本恢復正常，最長的一例在發病后2個月恢復正常，一年后復查肝功能指標全部正常。因此，只要能夠幫助熱射病患者度過急性肝衰竭期，肝功能多能夠恢復正常。

本研究為回顧性資料分析，可能會造成一定的選擇偏倚。由于橫紋肌、心肌等細胞也含有ALT和AST[18]，并且這些細胞在受損時也可釋放ALT和AST，而多數醫院的檢測手段無法區分其亞型。此外本研究并沒有排除血液濾過、血漿置換等治療對肝功能指標的影響，因此患者肝功能數據可能與真實情況存在差異。由于倫理學的因素，空白對照試驗無法進行，期待在將來能夠進行前瞻性、大樣本的臨床研究來減少誤差，同時找出有效的防治熱射病肝損傷的方法。

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