膿毒癥患者早期血清降鈣素原、C反應蛋白及腦利鈉肽水平對預后的評估價值

蔣萬里，周京江，劉輝，周飛虎

膿毒癥(sepsis)是感染引起的全身炎癥反應，常繼發于嚴重創(燒)傷、休克、外科大手術后，是重癥監護病房患者的首要死因[1-2]，早期診斷和積極的預后評估有助于膿毒癥的合理治療。心功能衰竭是膿毒癥的主要死亡原因之一[3]，腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)主要來源于心臟，多在心室壓力增高時分泌產生[4]，目前已有研究表明膿毒癥患者血漿BNP水平顯著升高，且與病情輕重、左心室收縮功能等有關[5]。此外，降鈣素原(procalcitonin，PCT)和C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)一直以來都被用作診斷膿毒癥的指標[6-8]。本研究觀察了膿毒癥患者早期血清PCT、CRP和BNP水平的變化特點及與急性生理學及慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)的關系，探討其對膿毒癥患者預后的評估價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析解放軍總醫院外科重癥監護病房2011年1月－2014年1月收治的45例膿毒癥患者，男26例，女19例，平均年齡47.7(18～83)歲。所有患者均符合膿毒癥診斷標準[9]。入選患者中外科術后肺部感染21例，消化道穿孔、彌漫性腹膜炎13例，多發創傷創面感染6例，重癥胰腺炎術后3例，外科術后尿路感染2例；排除充血性心力衰竭、腎衰竭和肝衰竭患者。

1.2 方法 膿毒癥患者在確診當天采用免疫比濁測量法檢測血清中CRP含量，采用雙抗體夾心酶標免疫分析法測定血清中PCT和BNP含量，并使用APACHEⅡ評分系統進行危重病評分。根據預后將患者分為存活組(n=36)和死亡組(n=9)。

1.3 統計學處理 采用SPSS 16.0軟件進行數據分析。計量資料以s表示，兩組間均數比較采用t檢驗。相關性分析采用Pearson相關分析，BNP、PCT和CRP對膿毒癥預后的預測價值采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)進行評估，計算曲線下面積(AUC)，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 血清PCT、CRP、BNP及APACHEⅡ評分比較 入院第1天，死亡組患者血清BNP水平(7604.9±1912.8pg/ml)顯著高于存活組(3646.7±785.2pg/ml， P＜0.05)，兩組患者APACHEⅡ評分亦存在顯著差異(P＜0.05)，但兩組之間PCT及CRP則無顯著性差異(P＞0.05，圖1)。

2.2 膿毒癥患者入院時PCT、CRP、BNP與APACHEⅡ評分的相關性分析 相關性分析結果表明，患者入院時血清BNP水平與APACHEⅡ評分存在顯著相關性(r=0.3062， P=0.0408)，而PCT、CRP水平與APACHEⅡ評分無顯著相關(r=0.2023，r=0.1412， P＞0.05)。

2.3 ROC曲線分析 3種血清標志物中，僅BNP對膿毒癥預后判斷的ROC曲線有統計學意義(AUC=0.775，95%CI 0.626～0.886，P=0.002)，最優截斷值(cut off)為6122pg/ml，此時敏感性為55.56%(21.2%～86.3%)，特異性為88.89%(73.9%～96.9%)，陽 性似然比5.0(2.8～9.1)，陰性似然比為0.5(0.2～1.6，圖2)，而PCT及CRP的預后判斷價值未達統計學差異(P＞0.05，表1)。

圖1 兩組患者相關指標比較Fig.1 Comparison of related indexes between two groups

圖2 BNP對膿毒癥預后判斷的ROC曲線Fig.2 ROC curve of BNP value on judgment of sepsis prognosis

表1 BNP、PCT和CRP對膿毒癥預后判斷的分析Tab.1 Analysis of BNP, PCT and CRP value on judgement of sepsis prognosis

3 討 論

對細菌感染所致的膿毒癥患者而言，如抗菌藥物治療不及時，易發展為膿毒性休克甚至是多器官功能衰竭等[10-11]。臨床上監測感染的理想指標，在診斷上需要具有較高的特異性與敏感性，同時還應對預后有一定的預測價值。在疾病早期對膿毒癥治療效果及預后進行評測是目前重癥醫學研究的熱點之一[12]。

一直以來，APACHE Ⅱ評分作為一種對危重癥患者病情和預后進行評估的方法，其可靠性及實用性已被公認[13-14]，但對膿毒癥患者而言缺少特異性。近年來，PCT與CRP作為膿毒癥的監測指標被廣泛用于臨床。PCT為降鈣素的前體，是由116個氨基酸組成的糖蛋白，體內半衰期為20～24h，在正常人血清中含量極低，在全身炎癥反應綜合征(SIRS)、急慢性肺炎、急性胰腺炎、創傷等患者血清中均可升高。有文獻表明，血清PCT水平與膿毒癥患者感染的嚴重程度及病死率存在一定相關性，動態監測PCT變化可評價其臨床治療效果[3,15]。同時也有研究指出，PCT并不能有效區分非細菌性與細菌性感染所致SIRS[16-17]。本研究結果顯示，膿毒癥患者入院第1天的PCT值在存活組與死亡組無顯著差異，且與APACHEⅡ評分無顯著相關性，提示PCT水平雖在早期膿毒癥的診斷中有一定意義，但并不能完全反映預后。呂紅等[18]研究發現，當PCT≥10μg/L時，PCT水平與重癥膿毒癥患者的預后無關，但PCT水平及序貫器官衰竭評估(SOFA)評分的變化仍與重癥膿毒癥患者的預后有密切關系，即動態監測PCT的變化對預后的評估更為精確。

CRP是一種由肝臟合成的急性時相反應蛋白，作為非特異性抗炎因子，在炎癥反應早期特異性抗體出現前，對機體的免疫功能有重要意義，但對感染性疾病的診斷缺乏特異性，且通常在急性打擊12h后才逐漸升高，對感染診斷的敏感性也欠佳[19]。本研究結果亦顯示，膿毒癥患者入院第1天CRP值在存活組與死亡組無顯著差異，且與APACHEⅡ評分無顯著相關性。究其原因，CRP作為非特異性炎癥指標，除細菌感染時升高外，在嚴重創傷、應激及自身免疫性疾病時亦會升高，且CRP在感染控制數天后仍維持較高水平，故不能真實反映感染的嚴重程度[20]。但也有文獻報道，聯合PCT及CRP診斷膿毒癥可以提高診斷的敏感性和準確率[8]。

BNP是由日本學者Sudoh等[21]首先從豬腦中分離出來的一種利鈉多肽，隨后被證實在人心肌細胞內大量存在，是由心肌細胞合成的具有生物活性的天然激素，主要由心室表達。目前有研究表明膿毒癥患者血漿BNP水平存在不同程度升高，且常伴心肌損害[22]。Post等[23]指出，對于病程第5天的膿毒癥患者，可將血漿BNP濃度=121pg/ml作為生存的分界值，其靈敏度為76%，特異性為53%。本研究表明，在膿毒癥患者入院第1天，存活組和死亡組的BNP值即存在顯著差異，且BNP水平與APACHEⅡ評分存在顯著相關性，考慮其原因可能與膿毒癥時全身強烈的炎癥反應產生大量炎癥因子，導致心肌線粒體損害而引起心肌能量代謝障礙，心肌細胞收縮功能下降，從而刺激BNP的合成和分泌等因素有關。Varpula等[24]的研究亦指出，對于ICU中的膿毒癥患者來說，第3天血清中BNP的前體蛋白含量是預后的獨立影響因素。

綜上所述，雖然目前有證據表明膿毒癥患者會伴有PCT和CRP的升高[6-8,13,19]，但其早期水平并不能作為預后評估的指標，需對其進行動態監測。本研究表明，膿毒癥早期BNP水平在存活組與死亡組存在顯著差異，且與APACHE Ⅱ評分呈正相關，同時ROC曲線分析表明血清BNP水平對膿毒癥的預后具有預測價值(AUC=0.775，P=0.002)，BNP水平越高，提示膿毒癥患者預后越差。因此，BNP可以作為膿毒癥患者不良轉歸的早期預測指標。但影響膿毒癥患者預后的因素較多，對膿毒癥的病理生理學發生發展機制的認識也存在不足[25-26]，不同的治療方案如血液凈化、抗生素、兒茶酚胺藥物使用的差異等也可能對結果產生影響，因此對研究結果尚需通過進一步的基礎及臨床實驗予以證實。

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