伽瑪刀聯合替莫唑胺治療非小細胞型肺癌腦轉移瘤的療效

劉 毅

(四川省南充市中心醫院神經外科，四川南充，637000)

非小細胞型肺癌占整個肺癌罹患人群的80%左右［1］。研究顯示以往的放化療手段對本型肺癌效果不甚理想，而且臨床早期癥狀不顯著，診斷較難，確診時患者多為中晚期，容易出現病灶的轉移。腦轉移是肺癌較為常見的轉移病灶之一［2］。有研究［3］顯示，遠處轉移的肺癌患者20%～40%出現在腦部。不少研究［4］指出發生腦轉移的患者預后很差，自然中位生存期僅1～2個月。雖然一些新型的化療藥物能在一定程度上延長晚期非小細胞型肺癌患者的生存時間［5］，但多數的藥物并不能通過血腦屏障，因此單純的化療措施并不能顯著改善腦轉移患者的臨床療效。隨著腫瘤治療策略和重心的不斷改變，立體定向放射治療效果越來越引起學者和研究者的關注，尤其是伽瑪刀放射治療手段具有微創、高度的適型性，還能免除放射損傷的擴大化。全腦放療聯合伽瑪刀能起到相輔相成的作用，不僅提高患者的總生存率，還能有較好的局部控制率。替莫唑胺屬于新型DNA烷化劑，口服利用率高，而且腦脊液濃度也不低。該藥物聯合放療能突破局部血腦屏障的作用，從而提高臨床效果。本研究探討伽瑪刀聯合替莫唾胺治療非小細胞型肺癌腦轉移瘤的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年3月—2013年12月在本院就診的非小細胞型肺癌腦轉移瘤60例，經過手術前的病理確診。按照隨機數字表法分為3組，每組20例。A組鱗癌10例，腺癌10例;男13例，女7例;年齡45～66歲，平均54.5歲。B組鱗癌8例，腺癌12例;男14例，女6例;年齡44～68歲，平均53.7歲。C組鱗癌11例，腺癌9例;男15例，女5例;年齡44～67歲，平均55.3歲。

1.2 干預方案

A組采用伽瑪刀結合替莫唑胺干預。每次選擇12～25 Gy邊緣劑量進行伽瑪刀治療，同時囑咐患者務必口服替莫唑胺膠囊，每天150 mg/m2，療程5 d，干預周期為4周，總的入組時間為6個療程。B組單純采用伽馬刀干預，每次選擇12～25 Gy邊緣劑量進行伽瑪刀治療。C組采用伽瑪刀結合全腦放療，每次選擇12～25 Gy邊緣劑量進行伽瑪刀治療，然后連續采用全腦放療，總劑量為30 Gy。全腦照射2 Gy/d，5天/周，共3周。

1.3 影像學檢查

所有受試者在進行干預后開展定期隨訪。隨訪周期為1個月。第一次隨訪開始于干預治療后的第1個月開始。采用頭項磁共振常規掃描結合增強掃描。同時采用FLARI，即液體衰減反轉恢復序列掃描。目的在于測量腫瘤壞死情況以及疾病發展情況。其他常規檢查，檢測血常規，尤其是其中紅細胞和粒細胞、單核細胞情況。

1.4 觀察指標

本研究短期治療效果采用世界衛生組織的實體瘤療效評價標準［5］。根據磁共振和CT判定。測量所有病灶的綜合，分為四個等級，分別是完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。有效率定義為緩解和部分緩解人數占的比例。腫瘤局部控制率定義為緩解、局部緩解以及疾病穩定所占的比例。生存時間指從接受腦部放療及口服替莫哩胺到死亡或末次隨訪日期。中位生存期指當累積生存率為0.5時所對應的生存時間。

1.5 統計學分析

采用SPSS13.0進行統計分析，不連續變量采用卡方檢驗，組間生存率比較采用Kaplan－Meier法，生存率顯著性檢驗采用log－rank法進行，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

A組完全緩解(CR)有11例，部分緩解(PR)有4例，疾病穩定(SD)有3例，疾病進展(PD)有2例，有效率達到75.00%，局部控制率達到90.00%。B組完全緩解(CR)有6例，部分緩解(PR)有4例，疾病穩定(SD)有3例，疾病進展(PD)有7例，有效率達到50.00%，局部控制率達到65.00%。C組完全緩解(CR)有9例，部分緩解(PR)有5例，疾病穩定(SD)有3例，疾病進展(PD)有3例，有效率達到70.00%，局部控制率達到85.00%。3組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 3組臨床療效比較

A組中位生存期為11個月，術后半年達到80.6%，術后1年達到55.4%。B組中位生存期為10個月，術后半年達到80.4%，術后1年達到51.0%。C組中位生存期為11個月，術后半年達到76.0%，術后1年達到56.2%。3組中位生存期及生存率差異無統計學意義(P＞0.05)。根據生存曲線觀察，患者術后2年生存時間在A組有延長趨勢，見表2。

表2 3組生存期比較

3 討論

不論何種治療方案，針對出現腦轉移的IV期肺癌，干預的目的就是為了提高患者的生存質量和生存期。目前積極的手術治療，或者手術、放化療結合都能有效提高臨床效果。文獻研究［6］顯示先采用手術去除腦轉移病灶，然后再實施全腦的放療，患者的生存率、局部控制率都要好于放化療。與單一的放射干預比較，外科切除結合放化療的效果更為理想。大多數研究者［7］認為放射治療在一定程度上可以打破血腦屏障。也有學者研究全腦放療的介入時機問題，可以采用腫瘤標志物作為操作指證。目前，肺癌腦轉移類型為單一病灶，而沒有第二器官的轉移病灶，可以采取外科守護治療結合全腦放療［8］。但是多發腦轉移，或者是單一病灶無法進行外科干預的患者，一般采取全腦放療結合化療的干預措施。本研究中所用替莫噸胺屬于最新的烷化劑，其基本藥物作用是能經過DNA烷基化促進腫瘤細胞的自我凋亡。與以往的同類型藥物比較，其能降低對骨髓細胞的抑制，患者的消化道不良反應也很輕［9］。而且局部放療后血腦屏障被損壞，讓該藥物的腦部血藥濃度達到峰值，增強放療效果。另一方面，研究［9－10］顯示血管的構成與其內皮生長因子的順利表達有關。剛出現的腫瘤血管沒有正常的功能，而且新血腦屏障不完善，藥物可以順利達到病灶發揮作用［11－12］。因此，伽瑪刀放射外科聯合替莫噸胺聯合治療效果。從近期療效分析，本研究結果顯示，伽瑪刀放射外科聯合替莫哩胺能有效控制腫瘤進展，近期療效能夠達到完全緩解(CR)有11例，部分緩解(PR)有4例，疾病穩定(SD)有3例，疾病進展(PD)有2例，有效率達到75.00%，局部控制率達到90.00%。A組的完全緩解率也達到55.5%，而B組的完全緩解率僅為30.0%，C組的完全緩解率僅為45.00%。從遠期療效分析，本研究結果顯示，各組的中位生存期沒有明顯差異，這個結果與以往的較高樣本的研究類似。由于本次研究樣本量所限，本次結果尚且不能完全說明三種具體治療方法的遠期療效，不能排除因臨床樣本量隨機性分配干預實驗結果，且肺部原發疾病進展或合并使用藥物原因亦可導致治療結果出現誤差。需要注意的是，本次研究的隨訪結果提示單純伽瑪刀干預組8例復發。與試驗組比較，其復發率較高。分析具體原因可能與該組病情復查隨訪不及時(本實驗的隨訪時間設定按實際臨床患者復診需要設置，常規惡性腫瘤建議術后1月復查)，發現腦內病灶復發風險增高及出現非同期腦轉移瘤所致。有A級證據支持兩者聯合干預能顯著延長患者的生活實踐。有B級證據認為全腦放療能進一步增長生存時間。而針對多發腦轉移瘤患者，證據的等級偏低，僅有部分C級證據支持這個結論。根據生存曲線的形態預測，利用伽瑪刀放射外科聯合替莫挫胺治療的患者的術后2年生存期有延長的趨勢，但本試驗樣本量限制，未能分析。另一方面，全面衡量以往的研究文獻，以及參展本次的研究結果，可見非小細胞肺癌腦轉移瘤并非單一疾病，實質為腫瘤的遠處轉移，為肺癌的并發癥，患者肺部原發病的治療情況(手術、放療、全身化療等)治療因素各異，臨床實驗中很難控制上述因素的影響而獨立研究顱內腫瘤的控制情況及治療效果，特別為遠期治療效果及生存時間等，近年來國外的研究評價轉移瘤的治療效果更注重其治療的近期療效、副作用及對認知功能的損害等，關注重點轉移為IV期肺癌患者的總體生存質量，而并非單一強調生存時間及生存率。

綜上所述，伽瑪刀放射外科聯合替莫哩胺能有效控制腫瘤進展，病灶局部控制情況良好，有效延長患者無瘤進展時間，值得臨床推廣。

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