男性體內睪酮水平與阿爾茲海默癥關系的meta分析

王碩　張宏博　胡文珠　張茹　朱凱錦

[摘要] 目的 探討男性體內睪酮水平與阿爾茲海默癥關系。方法 制定文獻檢索策略，檢索中外數據庫，根據制定的文獻納入和剔除標準篩選文獻，依據Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻評價體系進行文獻質量評價。通過統計軟件RevMan5.0對數據進行meta分析、異質性檢驗和發表偏倚評估，得出合并后的WMD值及其95%CI。結果 納入11篇文獻，其中英文文獻10篇，中文文獻1篇。Meta分析顯示合并WMD=-0.39（95%CI：-0.76～-0.02），P=0.04。結論 阿爾茲海默癥男性患者體內睪酮水平比正常男性體內睪酮水平低。

[關鍵詞] 阿爾茲海默癥；睪酮；性激素；meta分析

[中圖分類號] R471 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）03（a）-0003-04

阿爾茲海默癥（Alzheimers Disease，AD）是老年癡呆癥的一種，為大腦的一種退行性改變。主要表現為運動功能和記憶認知功能障礙。研究表明，睪酮和阿爾茲海默癥有密切的聯系。動物實驗已經證實睪酮對大腦有神經保護作用[1]。1981年，Baulieu首次發現一些性激素在小鼠大腦中比在血漿中高，比如脫氫表雄酮（DHEA）在小鼠前腦的含量是血清的四倍，在小鼠后腦中更是高出18倍[2]。睪酮的神經保護作用可能與調節氧化應激反應和減少細胞自我凋亡有關[3-4]。還有研究發現睪酮水平和記憶和學習能力有關[5]，人腦海馬區是學習和記憶的關鍵區域，而海馬區性激素受體含量較高[6]。另外，老年性腺功能不全者是AD的高危人群[7]。

該研究通過文獻的meta分析，力圖探討男性體內睪酮水平與阿爾茲海默癥的關系。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型為病例對照研究；②研究對象為60歲以上的老年人；③數據類型為連續型變量；④病例組為AD患者，對照組為正常人群。

1.1.2 排除標準 ①重復發表、重復收錄、資料雷同的文獻；②文獻數據不完整，無法計算病例對照組睪酮含量；③測量對象不包含總睪酮含量；④對AD的定義不明確；⑤老年癡呆患者中含有血管性老年癡呆。

1.2 資料來源

1.2.1 中文文獻 網絡檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫。

1.2.2 英文文獻 網絡檢索pubmed數據庫。

1.3 文獻檢索策略

1.3.1 中文數據庫檢索詞 “（題名或關鍵詞=癡呆）+（題名或關鍵詞=阿爾茲海默癥）*（題名或摘要=睪酮）+（題名或摘要=雄性激素）*全部期刊”。

1.3.2 Pubmed數據庫檢索詞 “（“dementia”OR“Alzheimer”“Alzheimer”OR“AD”）AND（“androgen”OR “testosterone”）”。

1.4 資料提取

①文獻基本信息：第一作者、時間、文獻題目、國家。②樣本信息：樣本含量、平均年齡、總睪酮水平、簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）、樣本檢測敏感度和樣本儲存溫度。③記錄文獻可提供的其他數據信息，如：受教育水平、體質指數、其他疾病、雌二醇含量等。

1.5 文獻質量評價

該研究的文獻質量評價采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻質量評價系統，此過程由兩名研究員獨立完成，遇到分歧時，通過討論決定。

1.6 文獻發表偏倚評價

對納入文獻制作漏斗圖，通過漏斗圖對文獻發表偏倚進行直觀分析。

1.7 統計方法

應用Excel數據匯總，應用RewMan5.0進行meta分析并繪制漏斗圖。應用Stata對各文獻結果的異質性檢驗和相關因素異質性的回歸分析。應用SAS對病例對照組進行是否存在年齡差異進行T檢驗和對MMSE、年齡、樣本存儲溫度、樣本檢測方法敏感性與總睪酮水平進行相關性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索

按照檢索策略共檢索到文獻736篇，其中通過萬方數據庫和中國期刊全文數據庫檢索到中文文獻36篇，通過PubMed檢索到英文文獻716篇。通過閱讀文獻標題和摘要，初步篩選排除675篇，獲得文獻41篇，通過全文閱讀再次排除文獻30篇，最終納入11篇文獻 （見表1）表1納入文獻信息。

2.2 文獻質量評價結果

對納入的11篇文獻進行Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻質量評價（見表3），其中質量很高的文獻為Hogervorst

（2001）[8]、Hogervorst（2003）[11]。在其他文獻中降低文獻質量的原因如下：①只有Wen Huang（2002）[10]沒有給出AD明確的定義；②Wen Huang（2002）[10]沒有說明病例的來源，可能存在樣本選擇偏倚；③Rasmuson（2002）[9]、Wen Huang （2002）[10]、Penanen（2004）[12]、Lu（2006）[7]、Chu（2010）17]沒有說明對照組的選擇標準；④Paoletti（2004）14]、Moffat（2004）13]、Ravaglia（2007）[15]、Chu（2007）[16]、Chu（2010）17]沒有控制實驗組和對照組人群年齡因素。

2.3 文獻發表偏倚評價

漏斗圖對稱，且文獻質量較高，不存在發表偏倚（見圖1）。

2.4 Meta分析結果

11篇meta分析結果顯示（見表3、圖2），合并WMD=-0.39（95%CI：-0.76～ -0.02）， P=0.04。endprint

2.5 異質性檢驗

對11篇文獻進行I2統計量的異質性檢驗，得出I2=95%，異質性很大，故meta分析采用隨機效應模型。通過對血液樣本儲存溫度、睪酮檢驗敏感度、實驗對照組樣本年齡差進行meta回歸分析，僅能解釋少部分異質性（7%）。

3 討論

3.1 meta分析結果討論

該研究納入11篇文獻，有5篇文獻得出AD組睪酮水平比正常人群低，3篇沒有發現其中的差異，3篇文獻中AD組睪酮水平比正常人群高。meta分析結果顯示兩組數據的WMD=-0.39（95%CI：-0.76～-0.02），P=0.04。由分析結果可知加權平均差，差異有統計學意義，AD患者體內總睪酮水平比正常人群低。統計結果說明睪酮水平和AD的發生存在相關性。這種相關性存在兩種可能：第一，體內睪酮水平降低促使AD的發生。研究發現睪酮的神經保護作用主要表現為以下兩點：①睪酮可以在體內轉化成雌二醇，雌二醇在體內有抗氧化應激，提高腦供血和增強海馬區功能有關；②睪酮可以降低淀粉樣蛋白在人腦的聚集，而淀粉樣蛋白的聚集被視為AD發生的生理基礎[7]。所以，體內睪酮水平的降低減弱了睪酮的神經保護作用，從而促使AD的發生。第二，睪酮降低可能是神經退化引起的病理改變，而并非是神經退化的誘因[18]。AD引起的大腦退行性改變殃及下丘腦生殖核團，下丘腦-垂體-性腺軸的平衡被破壞，使睪酮分泌減少。但目前研究對這方面的關注度不足，大部分的研究仍集中在對前者的探討上。因此，需要更多的臨床研究來證實睪酮和AD的內在聯系。

該研究結果提示將睪酮水平納入老年癡呆風險評估，將有助于男性老年癡呆的監測和預防。另外關于睪酮和AD之間的內在聯系的繼續探索將為性激素替代療法治療老年癡呆是否有效提供理論依據。

3.2 meta分析異質性原因分析

對11篇文獻進行I2統計量的異質性檢驗，得出I2=95%，異質性很大，通過對血液樣本儲存溫度、睪酮檢驗敏感度、實驗對照組樣本年齡差進行meta回歸分析，僅能解釋少部分異質性（7%）。通過對納入文獻的比較分析，發現以下原因可能是異質性的來源：①11篇文獻中，實驗組和對照組年齡平均年齡并不相等，其中Chu（2007）[16]中，AD組平均年齡比對照組大7.6歲。對AD組和對照組年齡進行t檢驗，有5篇文獻實驗組和對照組年齡在統計學上不同，分別是Moffat（2004）13]（P=0.000）、Paoletti（2004）[14]（P=0.000）、Ravaglia（2007）[15]（P=0.006 8）、Chu（2007）[16]（P=0.000）、Chu（2010）[17]（P=0.000）。在30歲以后，身體的總睪酮量就開始以平均每年0.2%～1.0%的速度下降。因此，實驗組和對照組年齡不同可能是照成這種差異性的重要原因；②是否使用過性激素或其他藥物對實驗結果會產生影響。在11篇文獻中，僅有Lu（2006）[7]、Chu（2007）[16]和Chu（2010）[17]的樣本排除標準中包括性激素服用史。③實驗對照組納入標準的差異，各組研究的實驗組中MMSE得分差異很大，排除臨床操作原因引起的差異外，實驗組中納入樣本認知障礙程度也不相同。此外，Ravaglia（2007）[15]將輕度認知功能障礙患者歸入對照組中，這也是引起臨床異質性的原因。

綜上所述，AD患者體內總睪酮水平比正常人群低，但限于方法學的局限性，還需要更多高水平研究進一步證實。另外，AD和睪酮之間的內在聯系也需要更多的臨床研究進行探討。

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