多發性骨髓瘤中骨髓微環境的作用及靶向治療

董進　梅劉麗

[摘要] 多發性骨髓瘤（MM）屬于一種血液系統腫瘤，基因染色體的突變、MM瘤細胞和骨髓微環境的交流等均在其發病過程中發揮著至關重要的作用。近年來，臨床治療MM的熱點已經轉變為對MM和骨髓微環境關系進行深入的研究，對各條異常活化的信號通路進行有針對性的治療過程中運用靶向藥物。該研究首先概述了骨髓微環境在MM 發病機制中的作用，然后從沙利度胺及其衍生物、蛋白酶體抑制劑、免疫治療與分子生物學治療三個方面對骨髓微環境在多發性骨髓瘤靶向治療近況進行了分析探討。

[關鍵詞] 骨髓微環境；多發性骨髓瘤（MM）；發病機制；作用；靶向治療近況

[中圖分類號] R738 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）07（c）-0197-02

骨髓微環境中各種成分能夠促進MM瘤細胞的生存、增殖等，其途徑是多條信號轉導通路的異常活化。目前，臨床關注的焦點是對MM在骨髓中的發病機制有一個清晰的認識，促進靶向治療針對性的顯著提升及藥物對MM細胞毒性的顯著增強，對耐藥進行有效的防止，對患者的預后進行切實有效的改善等。該文現就骨髓微環境在多發性骨髓瘤發病機制中的作用及靶向治療近況作如下綜述。

1 骨髓微環境在MM 發病機制中的作用

MM能夠促進IL-6的旁分泌，具體機制為通過黏附分子和細胞外基質蛋白，也就是黏附骨髓基質細胞，而IL-6又能夠進一步促進MM細胞的增殖及存活，并對其進行有效的維持。Chatterjee等醫學學者研究發現，人MM細胞的存活在存在骨髓基質細胞的情況下不會對IL-6 /gp130 / Stat3信號通路進行以來。同時證實，MM的發生和發展有黏附分子異常表達的參與，我們可以從以下兩個方面看黏附分子異常表達對MM發病機制的影響：①促進骨髓瘤前提細胞的歸巢；②促進破骨細胞激活因子及骨髓瘤細胞生長因子的產生。MM細胞的歸巢的介導因素為CD44、ICMA-1、MPC-1 （CD11b）、VLA-4、VLA-5等[1]。MM結合基質蛋白及黏附基質細胞的情況下均會在極大程度上調節MM細胞的生長，具體機制為通過syndecan- 1和N 型膠原、VLA-4和纖連蛋白的作用及VLA-4（位于MM細胞表面）結合VCVM-1（屬于基質細胞）。MM細胞的生長和生存可以在syndecan -1黏附機制下得到極大的發展，對基質金屬蛋白酶（MMP） -1進行誘導，使其產生，從而為骨的吸收及腫瘤的浸潤提供良好的前提條件。P27及其他相關基因表達水平會在MM細胞黏附纖連蛋白的情況下上升，進而對細胞耐藥進行介導。IL-6的轉錄及分泌一方面會在MM黏附基質細胞的作用下發生重大改變，另一方面還會在MM細胞本身分泌VEGF等的作用下發生重大改變，而IL-6的轉錄和分泌以來基質細胞NF-JB[2]。

2 骨髓微環境在多發性骨髓瘤靶向治療近況

2.1 沙利度胺及其衍生物

2.1.1 沙利度胺 20世紀50年代，沙利度胺首次進入歐洲市場。沙利度胺屬于一種鎮靜劑，曾經在孕婦妊娠嘔吐的治療中得到了一定的應用，但是由于其會引發嚴重的并發癥，如胎兒畸形等，因此逐漸退出了市場[3]。Singhal等醫學學者在1999年對沙利度胺在復發及難治性多發性骨髓瘤中的良好臨床療效進行了首次報道，發現沙利度胺將其抗腫瘤作用發揮出來的具體機制可以從以下幾個方面看出：①沙利度胺能夠對新生血管生成進行有效的抵抗；②沙利度胺能夠對細胞表面粘附因子進行有效的調節，同時對其相互間的作用有著深遠的影響；③會對瘤細胞及基質細胞的多種細胞因子分泌造成極大程度的影響，將其生物活性改變；④在T和NK細胞上作用能夠促進宿主免疫殺傷骨髓瘤細胞作用的顯著增強[4]。

2.1.2 沙利度胺衍生物 在MM的治療中，沙利度胺衍生物具有令人滿意的臨床療效，磷酸二酯酶抑制劑和非磷酸二酯酶抑制劑是其主要的分類，其中磷酸二酯酶抑制劑屬于選擇性細胞因子抑制劑，能夠對腫瘤壞死因子-A（TNF-A）進行有效的抑制，不會激活T細胞；非磷酸二酯酶抑制劑屬于免疫調節藥物，能夠將T細胞顯著激活，對IL-2及INF-C進行刺激[5]。免疫調節藥物來那度胺是美國Celgene公司研發出來的，對T細胞增殖能力進行激活的能力及對IL-2及INF-C分泌的刺激能力均明顯比沙利度胺大。來那度胺還能夠將MM細胞的耐藥有效克服掉，從而對MM細胞的生長進行有效的抑制。在其作用下，對美法侖及絲裂霉素等和地塞米松耐藥的受益患者分別達到了總數的20%～35%和50%[6]。此外，來那度胺還能夠促進地塞米松抗MM作用的顯著增強。所有這些均告訴我們，在耐藥MM的治療中，來那度胺具有極為廣闊的應用前景。

2.2 蛋白酶體抑制劑

硼替佐米屬于蛋白酶體抑制劑，是FDA在2003年批準用藥，在復發性難治性MM的治療中具有良好的應用效果，其能夠對蛋白酶體26S亞基進行特異性抑制，促進I-JB降解的極大減少，并對NF-JB活性及IL-6觸發的MAPK生長信號進行抑制，從而對MM細胞的增生進行有效的抑制，組織MM細胞粘連骨髓基質細胞（ BMSC ），對其進行誘導，使其凋亡，對NF-JB激活產生的耐藥性進行有效的防止，同時切實有效地保護抗IL-6，對骨髓血管的新生造成阻礙，促進DEX療效的顯著增強[7]。在初發MM的治療中，單藥硼替佐米達到了40%左右的緩解率，而硼替佐米+美法侖+潑尼松（VMP）、硼替佐米+ 沙利度胺+ 地塞米松（VTD）等聯合方案則能夠達到70%～90%的緩解率[8]。目前，臨床相關醫學學者正在通過實驗對第二代蛋白酶體抑制劑進行研究，預計其對腫瘤細胞的作用將明顯比硼替佐米高，而其不良反應則將明顯比硼替佐米低。

2.3 免疫治療與分子生物學治療

在臨床腫瘤的治療過程中，大量應用細胞因子的治療方法在重組基因工程技術中運用細胞因子療法的情況下成為可能，而目前，在MM的治療中，白介素-2（IL-2）、IFN-C等是具有較為廣泛應用的細胞因子。IFN-A屬于多功能細胞因子，能夠對病毒及腫瘤細胞增殖活性進行有效的抵抗，同時還能夠對人體免疫功能進行有效的調節[9]。相關醫學研究表明，如果MM患者伴有微小殘留病，那么IFN-A將會具有更為有效的治療效果[10]。近年來，在多發性骨髓瘤的治療中，IFN-A已經得到了日益廣泛的應用，特別是在維持治療誘導緩解后或自體造血干細胞移植后的MM的治療中更是具有無比的優越性。IL-2在宿主抗腫瘤免疫的細胞因子中占有極為重要的地位，在極大程度上調節著細胞因子網絡，能夠對T細胞的增殖和分化進行有效的刺激，對其進行誘導使其產生細胞毒性T細胞，顯著增加NK細胞的數目，對B細胞進行刺激使其增殖分化，對T細胞進行有效使其將IFN-A和IFN-C分泌出來，同時使移植物抗腫瘤效應有效產生，將產生LAK細胞激活，在許多體內、體外的腫瘤細胞中溶解，途徑為MHC非限制性方式[11-12]。endprint

綜上所述，骨髓微環境在多發性骨髓瘤的發病機制中發揮著至關重要的作用，靶向治療中沙利度胺在補救治療初發骨髓瘤的過程中具有極為重要的作用，而ATO、VEGF受體抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑等則在穩定復發或難治MM患者的過程中具有極為重要的作用。目前，對患者進行有效的分類，然后運用有針對性的措施對患者進行治療仍然是臨床需要關注的課題。廣大相關醫學學者應該更進一步深入細致地研究多發性骨髓瘤靶向治療等方法，以為減輕患者病痛、提升對患者治療的有效率及醫院的綜合效益做出積極的貢獻。

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（收稿日期：2014-04-29）endprint