多奈哌齊治療癡呆的系統評價

楊南竹， 贠相華， 周玉穎， 吳玉秋， 王宏艷

癡呆是由多種中樞神經系統變性或缺血過程所引起的、影響患者社會或職業能力的認知功能缺陷綜合征。癡呆影響患者的認知、行為和功能，并造成看護負擔，迄今為止尚無根治方法，目前的藥物干預只能延緩其進展和改善癥狀。多奈哌齊(donepezil)是一種膽堿酯酶抑制劑［1］，它可有效選擇性抑制中樞神經系統中乙酰膽堿的降解，增加神經細胞突觸間隙乙酰膽堿的濃度，改善癡呆患者的記憶和智能狀態。過去常用于AD的治療。

近年來逐漸用于治療VD、PD、LBD等其他病因造成的認知障礙。通過對文獻報道的多奈哌齊治療癡呆的對照研究進行Meta分析，進一步評價多奈哌齊治療癡呆的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 資料 檢索策略檢索的數據庫 Medline、EMBASE、Ovid、CNKI及萬方數據庫。檢索詞:多奈派齊、癡呆、Donepezil、Dementia等。均選取建庫至2013年9月所收錄文獻。排除綜述、信件、評論等類型的文章。

1.1.1 納入標準 (1)研究設計為隨機對照實驗(RCT);(2)所有受試者均為癡呆患者，包括PD、AD、LBD、VD 等，診斷標準符合 NINDS-AIREN［2］或 DSM-IV［3］診斷標準;(3)干預措施:多奈哌齊不同劑量口服，治療周期為12～24 w，具體方法(見表1);(4)各試驗組間比較在人群性別、年齡、評分基線水平均無顯著差異;(5)研究對象在研究前未應用其他抗癡呆藥物治療;(6)為避免剔除脫落數據所造成的偏倚，統計采用末次觀測結轉法(LOCF)等填補缺失值。

1.1.2 排除標準 (1)原文非中文或英文的文獻;(2)重復報告;(3)動物實驗;(4)多奈哌齊與其他膽堿酯酶抑制劑配對的隨機對照試驗、未設置安慰劑對照組的試驗;(5)摘要或會議匯編;(6)Jadad量表評分＜5分者。

1.2 評定方法 從整體功能、認知功能、精神狀態、行為4方面選取不同量表評價療效。整體功能評價包括CIBIC+、CDR-SB;認知功能評價包括 ADAS-cog、MMSE;精神狀態評價以NPI為評定標準;行為評價包括ADL和ADFACS。比較不同劑量多奈哌齊或安慰劑治療前后不同量表差值變化。初始劑量5 mg，28～30 d改為10 mg，維持12～24 w的患者歸入10 mg組。

1.3 納入文獻的質量評價 納入研究的方法學質量評價采用Jadad質量評分法，包括:(1)隨機方法是否正確;(2)是否做到分配隱藏，方法是否正確;(3)是否采用盲法;(4)有無失訪或退出，如有失訪或退出時，原因是否描述清楚，是否采用意向性治療分析方法(ITT)。

1.4 納入文獻的資料提取 從文獻中提取下列信息:受試者例數、干預情況(干預措施、劑量、療程)、結局測量指標、不良事件發生率等。2名評價員對納入試驗按照上述標準獨立進行質量評價和資料提取，然后交叉核對，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗通過討論或由第3位研究者決定其是否納入。

1.5 統計學方法 統計分析軟件采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用RR值為療效分析統計量，計量資料采用加權均數差或標準化均數差為療效分析統計量，各效應量均以95%CI表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究間有統計學異質(P＞0.1，I2＜50%)時，采用固定效應模型進行Meta分析;如各研究間存在統計學異質性(P＜0.1，I2＞50%)，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。若亞組之間存在統計學異質性而無臨床異質性時，采用隨機效應模型分析。異質性源于低質量研究，進行敏感性分析。如兩組間異質性過大或無法找尋數據來源時，采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻入選情況 共檢索到198篇文獻。初步閱讀文章內容，入選21篇。其中4篇選用量表與本次分析不符，2篇未設計安慰劑對照組，1篇無具體數據，1篇為另外3篇的總結。因此本研究共納入13篇RCT文獻，患者共6146人，其中 AD2118人，VD3373人，PD550人，LBD105人。Jadad評分均為5分(見表1)。

2.2 多奈哌齊治療前后評分差值的影響 不同劑量多奈哌齊對整體功能(CIBIC+，CDR-SB)認知功能(ADAS-cog、MMSE)的療效優于安慰劑組(P＜0.00001):不同劑量多奈哌齊對精神狀態(NPI)的影響與安慰劑無差異(P=0.12)。評價多奈哌齊對行為的影響有不同結果:應用ADL評分顯示多奈哌齊與安慰劑療效無差異(P=0.55);而應用ADFACS評分顯示多奈哌齊更有效(P=0.0009)(見表2)。

2.3 不同劑量多奈哌齊治療前后評分差值的影響Meta分析結果顯示，5 mg與10 mg多奈哌齊在改善整體功能、認知功能、精神狀態、行為等幾方面評分差異均無統計學意義(見表3)。

表1 納入文獻的基本信息

表2 多奈哌齊治療前后評分差值的Meta分析

表3 不同劑量多奈哌齊治療前后評分差值的Meta分析

3 討論

本研究納入了有關比較不同劑量多奈哌齊和安慰劑治療癡呆的13篇文獻進行系統評價。Meta分析結果顯示:不同劑量多奈哌齊的療效整體優于安慰劑組。這與以往研究結果一致［17］。對于不同劑量多奈哌齊的療效，5 mg與10 mg在改善整體功能、認知功能、精神狀態、行為等幾方面評分差異均無統計學意義，提示多奈哌齊療效并不存在劑量依賴性。但目前有研究［18］觀察高劑量(23 mg/d)與標準劑量(10 mg/d)，多奈哌齊中度至重度AD時發現，雖然高劑量多奈哌齊對整體功能評價無顯著改善，但可顯著改善認知狀態，因此對不同劑量多奈哌齊療效的評估需要更多的臨床觀察。

出現偏倚的可能:(1)對癡呆患者的選擇上雖然都是按照一定的標準，但不同地域、人種、年齡、性別患者的標準存在一定差異，可能導致異質性，同時在量表的選擇、療效的判定上存在一定差異。一些研究將ADAS-cog變化≥4分作為輕-中度癡呆的臨床的重要改善標準，而對于MMSE≥3分變化亦認為具有臨床重要意義，CIBIC+量表評分的任何變化均視為具有臨床改善，導致一定的臨床異質性的存在。以上因素難以量化。(2)本研究比較治療前后療效，均選擇評分變化差值比較，但入選患者基線MMSE評分差異較大，包括部分中重度癡呆患者，亦可能對評價結果造成偏倚。(3)此外對于中重度患者，應用藥物治療后療效不顯著、出現其他合并癥加重病情或出現不良反應可能性較大，出現失訪、退出、或更換其他藥物治療的可能性亦較大，均可能對結果造成偏倚。(4)入選癡呆患者中AD、VD患者所占比重較大，各占34.46%、54.44%，有關其他類型癡呆的臨床試驗相對較少，還需進一步完善資料。有研究［19］通過對22個自身對照或安慰劑對照的獨立臨床試驗(國外7篇，國內15篇)進行的Meta分析，評估多奈哌齊治療VD的有效性，發現國外試驗設計，隨機方法、盲法設計更加恰當嚴謹，失訪、退出原因及不良反應均有詳細報道，Jadad評分均為5分;國內試驗普遍質量偏低，Jadad 1～3分。國外試驗設計更為合理，療程更長;納入研究的人數更多;結局指標較多，且多報道治療前后的評分，變化差值對療效評價更加全面。本次Meta通過篩選未納入國內試驗，建議國內的多奈哌齊臨床試驗研究借鑒國外研究。在今后的臨床研究應注意設計更加嚴謹的試驗方法，以減少各種偏倚;同時應開展大樣本、多中心、具有統一結局指標的隨機對照試驗。

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